Efectos del tratamiento con melatonina en el alotrasplante de páncreas en el cerdo

Escartín Valderrama, Jorge
García Gil, Francisco Agustín (dir.) ; García García, José Joaquín (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2013

Resumen: Durante la última década se han alcanzado importantes progresos en el trasplante de páncreas, pero la disfunción precoz del injerto todavía representa una morbilidad postoperatoria significativa. Además el rechazo agudo se sigue produciendo en un 13-20% de los trasplantes. La no función primaria y la pancreatitis del injerto son dos causas importantes de pérdida del injerto y pueden ser desencadenadas por las lesiones de isquemia-reperfusión. El daño de isquemia-reperfusión además aumenta la inmunogenicidad del injerto haciéndolo más susceptible al rechazo agudo. En consecuencia hay un interés en las moléculas antioxidantes que limitan el daño causado por los radicales libres. La melatonina proporciona una protección sustancial frente a los radicales libres, además posee propiedades antinflamatorias y últimamente se ha estudiado su relación con el sistema inmune. Debido a estas acciones se ha propuesto la idea de que la melatonina podría aplicarse al trasplante de órganos. El objetivo principal de esta tesis es evaluar la influencia de la administración de melatonina en la supervivencia del aloinjerto en un modelo de trasplante de páncreas en cerdos, estimada por el mantenimiento de la normoglucemia. Como objetivos secundarios nos hemos propuesto conocer si la administración de melatonina conlleva una mejora en la función endocrina y exocrina del aloinjerto pancreático, en la peroxidación lipídica, en la oxidación de las proteínas de membrana celular y en la respuesta de fase aguda al alotrasplante. Para llevar esto a cabo 48 cerdas de raza Landrace fueron repartidas en tres grupos (n=16 cada uno, 8 donantes y 8 receptores) que recibieron melatonina, ácido ascórbico y ningún tratamiento antioxidante. Tanto la melatonina como el ácido ascórbico fueron administrados (10 mg/Kg peso) por vía intravenosa a donante y receptor durante la cirugía y en el postoperatorio inmediato hasta el séptimo día. También se añadió melatonina (5mM) a la solución de preservación de Wisconsin durante el almacenamiento frío. El modelo quirúrgico consistió en un alotrasplante pancreático-duodenal con derivación entérica de la secreción exocrina del páncreas y drenaje venosos sistémico, con 16 horas de isquemia fría. Durante el procedimiento anestésico se realizó premedicación asociando tiletamina, zolazepam y medetomidina. La melatonina retrasó de forma significativa el rechazo agudo y prolongó la supervivencia del injerto (25,1 ± 7,7 días) comparado con el grupo control (8,1 ± 0,8 días, p=0,0013) y con el grupo de ácido ascórbico (9,4 ± 1,6 días, p=0,049). La melatonina redujo los indicadores de estrés oxidativo, malonilaldehido y 4 hidroxialquenales, en las muestras pancreáticas obtenidas durante la extracción del injerto, isquemia fría y la reperfusión. La melatonia también redujo las concentraciones séricas de la proteína porcina mayor de fase aguda/inhibidor inter-¿-tripsina de cadena pesada 4 en el postoperatorio inmediato (pMAP/ITIH4). El ácido ascórbico sólo redujo de forma parcial el daño oxidativo a los 30 minutos de la reperfusión y fracaso en la prevención de la elevación de pMAP/ITIH4. Los hallazgos de este trabajo nos permiten concluir: - nuestro modelo quirúrgico de altrasplante pancreático-duodenal con derivación entérica y drenaje venoso sistémico en el cerdo y el procedimiento anestésico son de gran eficacia y seguridad - la respuesta endocrino-metabólica en nuestro modelo se ha caracterizado por una tendencia a la hipoglucemia en el postoperatorio inmediato y por elevadas concentraciones plasmáticas de insulina y péptido C. - el tratamiento con melatonina ha prolongado de forma significativa la supervivencia del aloinjerto y ha retrasado la aparición del rechazo agudo. - la mayor supervivencia del injerto puede explicarse por la capacidad de la melatonina para neutralizar tanto radicales libres como la peroxidación lipídica, además de sus propiedades antiinflamatorias como parece indicar la reducción observada en las concentraciones séricas de pMAP/ITIH4. - la concentración de pMAP/ITIH4 en los tres primeros días de alotrasplante pancréatico en el cerdo puede ser un parámetro predictivo de la evolución del trasplante, niveles más bajos se corresponderían con una mejor evolución del injerto. - la melatonina podría ser una valiosa terapia coadyuvante en el trasplante de órganos. Se debe continuar con ensayos clínicos para completar el ciclo de la medicina traslacional.

Pal. clave: cirugía de trasplantes ; trasplante de órganos ; melatonina ; fisiología del sistema nervioso central

Área de conocimiento: Cirugía

Departamento: Cirugía, Ginecología y Obstetricia

Nota: Presentado: 11 01 2013

Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Cirugía, Ginecología y Obstetricia, 2013