Dendritic derivatives as building blocks for biomedical applications

Movellan, Julie
Serrano Ostáriz, José Luis (dir.) ; Martínez de la Fuente, Jesús (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2013
(Química Orgánica)


Abstract: Esta tesis doctoral está orientada hacia la búsqueda y el estudio de derivados dendríticos biocompatibles con aplicaciones potenciales en biomedicina en los campos de la terapia génica, imagen por resonancia magnética y transporte de fármacos. En un primer lugar se estudiaron las propiedades de algunas moléculas dendríticas basadas bis-MPA y PAMAM para su aplicación en terapia génica. Con este objetivo, se trabajó con dos tipos de moléculas: derivados dendríticos basados en ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiónico (bis-MPA) y dendrímeros iónicos basados en dendrímeros de poliamidas (PAMAM) y de bis-MPA. Se estudió la viabilidad celular de los compuestos anteriores en dos líneas celulares: células U251MG y células mesenquimales demonstrándose que ningún derivado de bis-MPA presenta toxicidad a niveles inferiores a 1 mg/mL, mientras que, por el contrario, los derivados de PAMAM afectan al crecimiento celular desde bajas concentraciones. Finalmente, se estudió la capacidad de los compuestos para formar complejos con ácidos nucléicos. Con este fin, se realizaron electroforesis en gel de agarosa con los diferentes derivados dendríticos y dos plásmidos de tamaños diferentes: pGFP y pAd a diferentes relaciones. Todos los compuestos resultaron capaces de formar complejos con los dos plásmidos, siendo el compuesto más prometedor fue el derivado ionico de bis-MPA por su menor toxicidad y su alta capacidad para formar complejos electrostáticos con ácidos nucléicos. En segundo lugar se estudiaron derivados dendríticos de bis-MPA como agentes de contraste. Con este objetivo se llevó a cabo la síntesis de dendrones modificados con ligandos de DOTA que se cargaron con iones de Gd(III) y se midió la relajatividad de los dendrones preparados. Los dendrones modificados presentaron mayores valores de relajatividad que el compuesto de referencia, en particular el dendrón de segunda generación que permite aumentar tres veces la relajatividad. En segundo lugar se acoplaron con unidades de vectorización: una molécula de ácido fólico y un anticuerpo monoclonal antiHER2. Se midieron de nuevo los valores de relajatividad de los compuestos preparados. Los resultados confirman que el acoplamiento de los dendrones a moléculas de vectorización mantiene la actividad de los compuestos como agentes de contraste. En tercer lugar se estudiaron nano-transportadores de fármacos anti-maláricos formados a partir de derivados dendríticos anfífilicos. Con este objetivo, se diseñaron y sintetizaron cuatro compuestos derivados de dendrímeros de bis-MPA y de polímeros derivados de poloxamer. Posteriormente, se estudió la encapsulación de dos fármacos anti-maláricos hidrófilos: la cloroquina (CQ) y la primaquina (PQ). La encapsulación de estos fármacos se realizó mediante un método de emulsión aceite/agua en presencia de los compuestos dendríticos. Los complejos formados fueron estudiados por microscopía electrónica de barrido (SEM). Tras haber comprobado la no-toxicidad de los nano-objetos para células endoteliales a las concentraciones necesarias, se estudió la inhibición de crecimiento del parásito Plasmodium por los compuestos formados, comparando con la eficacia de los fármacos libres. Con dos de los compuestos derivados del ácido plurónico, se obtuvieron mejores resultados de inhibición del crecimiento del parásito in vitro que con sus correspondientes fármacos libres. Se llevó a cabo la encapsulación de rodamina con los derivados lo cual permitió confirmar la especificidad de acción de nano-objetos pequeños debida a la afectación de la membrana por el parásito.

Pal. clave: química orgánica ; moléculas dendríticas ; nano-transportadores de fármacos

Knowledge area: Química orgánica

Department: Química Orgánica

Nota: Presentado: 22 03 2013
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Química Orgánica, 2013

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 Record created 2014-11-20, last modified 2019-02-19


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