Frecuencia de hipertrigliceridemias graves en población general: Análisis de genes candidatos

Blanco Torrecilla, Cristian
Civeira Murillo, Fernando (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2015


Abstract: Se define como hipertrigliceridemia (HTG) grave o cifras muy elevadas de triglicéridos todos aquellos casos en los que la concentración plasmática de triglicéridos estén por encima de los 500 mg/dl. Su prevalencia estimada en la población adulta es de aproximadamente un 1%, siendo algo mayor en varones que en mujeres y viéndose a su vez incrementada con la edad, existiendo también importantes diferencias étnicas. Así, según los datos obtenidos entre 1999-2008 en NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), la prevalencia más alta, situada en el 9%, tiene lugar en varones americanos de origen mejicano con edades comprendidas entre los 50 y los 59 años. Cifras altas y moderadas de triglicéridos (150-500 mg/dl) están altamente asociadas en estudios prospectivos con el desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus; aunque si esta asociación es fruto de la casualidad o es secundaria a otros procesos es, a fecha de hoy, algo controvertido. Por lo contrario, lo que sí está claro, es que cifras muy elevadas de triglicéridos suponen un sustrato metabólico que claramente predispone a desarrollar pancreatitis aguda. La mayoría de los casos de HTG grave son secundarios a otras causas entre las que se incluyen la obesidad con resistencia a la insulina y síndrome metabólico, diabetes mellitus mal controlada, excesivo consumo de alcohol, enfermedad hepática, tiroidea o renal así como ciertos fármacos como los estrógenos y los antirretrovirales. Las formas graves de HTG incluyen el síndrome de quilomicronemia familiar (OMIM 238600), que es una enfermedad muy rara resultado de un déficit de lipoproteín lipasa (LPL) o un déficit de APOC2 siendo ambas formas de transmisión autosómica recesiva. Mutaciones en el gen de LPL producen triglicéridos plasmáticos entre los 10 y los 200 mmol/l mientras que mutaciones en APOC2 se traducen en cifras de triglicéridos entre los 5 y los 100 mmol/l; aunque ambas formas tienen en común ser las causas más frecuentes de HTG severa en la infancia y adolescencia . No obstante, la gran mayoría de los casos primarios aislados de HTG grave se diagnostican en la edad adulta y presentan unas cifras de triglicéridos que frecuentemente oscilan entre los 500 y los 2000 mg/dl, generalmente debido al acúmulo de partículas de VLDL con o sin presencia de quilomicrones. Los síntomas más comunes son xantomas eruptivos, lipaemia retinalis y hepatomegalia y menos frecuentemente alteraciones neurológicas, epigastralgias recurrentes y pancreatitis. Las formas de HTG grave más comúnmente diagnosticadas suelen ser las HTG familiares y las HTG esporádicas; aunque sus bases moleculares no están del todo claras en la actualidad y, de hecho, ambas formas son consideradas como síndromes heterogéneos en los que contribuyen distintos polimorfismos comunes y variantes más raras. De hecho, han sido descritos algunos sujetos heterocigotos en los genes de LPL y APOA5 . Recientemente han sido descritas nuevas mutaciones en dos genes identificados de manera casual en casos de HTG severa: LMF1 y GPIHBP1, que codifican en la maduración del factor 1 de la lipasa y en el anclaje glicosilfosfatidilinositol HDL-proteína de enlace 1. La LMF1 es una proteína politópica de la membrana endotelial que interactúa físicamente con las lipasas habiéndose descrito dos mutaciones que provocan un codón de parada en la región C-terminal de la proteína y que están asociadas a formas homocigotas de HTG familiar . Se hipotetiza que la región C-terminal de LMF1 es clave en la homodimerización de LPL. GPIHBP1 se une a LPL en el espacio subendotelial y transloca la enzima a la superficie de las células endoteliales . Mutaciones en GPIHBP1 han sido descritas como causantes de quilomicronemias severas consecuencia de la incapacidad de GPIHBP1 de unirse a LPL . Muy posiblemente, mutaciones en genes de LPL, APOC2, APOA5, APOE, LMF1 y GPIHBP1 se asocian a HTG graves no habiéndose realizado hasta la fecha estudios de prevalencia de dichas mutaciones en población general. HIPÓTESIS: Gran parte de las hipertrigliceridemias graves primarias atendidas en un centro de salud por parte de los médicos de Atención Primaria son debidas a la presencia de mutaciones en genes candidatos conocidos OBJETIVOS: 1. Conocer la frecuencia de HTG grave en población general 2. Conocer la frecuencia de HTG primaria en población general 3. Establecer la frecuencia de mutaciones en los genes: LPL, APOA5, LMF1, en sujetos con HTG graves primarias MATERIAL Y MÉTODOS: Detección de los casos 1. Revisión de historias clínicas: Tras una reunión del equipo de médicos titulares y residentes del centro de salud La Almozara se explicó el objetivo principal de este estudio solicitando recoger en base de datos o avisar ante hallazgo de cualquier paciente que recordaran o acudiera a consulta con el diagnóstico previo o de novo de HTG severa y que cumpliera los criterios de inclusión seleccionados. También se solicitó la autorización de cada médico titular para poder acceder a la historia bien fuera informatizada (OMI e Intranet) o de papel de cada paciente candidato a ser incluido en el estudio 2. Revisión de fármacos para reducir TG Se solicitó al servicio de Farmacia de Atención Primaria tras solicitar el pertinente permiso de extracción de datos a subdirección la posibilidad de proporcionar todos aquellos pacientes pertenecientes al Centro de Salud La Almozara que estuvieran en la actualidad en tratamiento con fármacos hipotriligliceridemiantes ( Gemfibrozilo, Fenofibratos y ácidos Omega 3) tanto en su forma de principio activo como en sus distintas marcas y dosis comercializadas. Se obtuvieron datos de todas las prescripciones realizadas en los últimos dos años. 3. Revisión de cifras de laboratorio Se solicitó al servicio de Bioquímica del Hospital Miguel Servet la posibilidad de proporcionar todos aquellos pacientes pertenecientes al Centro de Salud de La Almozara que hubieran presentado en algún momento cifras de Triglicéridos >500 mg/dl en el máximo período que fuera posible. Se obtuvieron datos desde diciembre de 2010, año en el que se centralizaron las analíticas de Atención Primaria en el laboratorio de Bioquímica del Hospital Miguel Servet 4. Revisión individual de todas las historias clínicas Criterios de inclusión: 1. Sujetos 18-80 años 2. Triglicéridos > 500 mg/dL en la menos una ocasión; y al menos >200 mg/dL en otra ocasión (con o sin tratamiento hipolipemiante) Criterios de exclusión 1. IMC > 30 kg/m² 2. Diabetes mellitus con HbA1c >8% 3. Enfermedad renal crónica con filtrado < 30 ml/min 4. Hepatopatía crónica, excepto esteatosis hepática no alcohólica. 5. Consumo excesivo de alcohol (>30 gr al día para varones, > 20 gr al día para mujeres) 6. Fármacos: corticoides (excepto inhalados); ácido retinoico; antirretrovirales; anabolizantes, suplementos de estrógenos postmenopausia. 7. Hemocromatosis: ferritina > 400 ng/mL y genotipo de HFE compatible 8. Hipotiroidismo (TSH > 6) 9. Colestasis con bilirrubina directa > 1mg/dL Datos clínicos: 1. Edad (años) 2. Sexo 3. DM (sí/no) 4. HTA (sí/no) 5. Enfermedad cardiovascular: tipo y edad de primera manifestación 6. Historia de pancreatitis (sí/no) 7. Tabaco (paquetes/año) 8. Alcohol (gramos/día) 9. Consumo de fármacos 10. Talla (centímetros) 11. Peso (kilogramos) 12. IMC 13. Perímetro de cintura (centímetros) 14. Antecedentes de HTG familiar conocida (sí/no) Datos laboratorio: 1. Hemograma 2. Bioquímica : lípidos, enzimas hepáticas, glucosa, HbA1c, creatinina, proteínas totales, TSH y T4 libre, metabolismo de hierro 3. DNA CONCLUSIONES: 1. La frecuencia hipertrigliceridemia grave en la población general analizada fue del 1,042%. 2. La frecuencia de hipertrigliceridemia grave primaria supone el 46,3% del total de los sujetos con criterios clínicos de hipertrigliceridemia grave. 3. La frecuencia de hipertrigliceridemia grave secundaria supone el 53,7%% del total de los sujetos con criterios clínicos de hipertrigliceridemia grave. 4. Las principales entidades nosológicas implicadas en la patogénesis de la hipertrigliceridemia grave secundaria corresponden a la obesidad (41,1%), a la diabetes mellitus mal controlada (26,05%) y al enolismo crónico (14,28%). 5. La frecuencia del alelo E2 de APOE es significativamente mayor en población con hipertrigliceridemia grave primaria que en población normolipémica. 6. La elevada frecuencia de sobrepeso, de enfermedad cardiovascular previa y de diabetes mellitus en los sujetos con hipertrigliceridemia grave primaria e independientemente de la presencia o no de mutaciones patogénicas puede orientar al carácter multifactorial de las hipertrigliceridemias. 7. La frecuencia de mutaciones patogénicas tras el análisis bioinformático en sujetos es del 12,32%. 8. Las mutaciones se distribuyen de manera homogénea en los tres genes analizados. 9. El 34,25% de los sujetos con hipertrigliceridemia grave primaria presentan polimorfismos genéticos patogénicos tras el análisis bioinformático; cifra sensiblemente mayor a la observada en población general. 10. Las hipertrigliceridemias graves primarias en nuestro medio parecen ser el resultado de la combinación de mutaciones severas en un porcentaje pequeño de los casos, de polimorfismos frecuentes y de numerosos factores ambientales BIBLIOGRAFÍA: 1. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C. Bittner V, Criqui MH, Ginsberg HN, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011. Pp. 2292-333 2. Carroll MD, Lacher DA, Sortlie PD, Cleeman JI, Gordon DJ, Wolz M, et al. Trends in serum lipids and lipoproteins od adults, 1960-2002. JAMA. 2005 Oct 12;294(14):1773-81 3. Ewald N, Hardt PD, Kloer H-U. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Curr. Opin. Lipidol. 2009 Dec;20(6):497-504 4. Fredrickson DS. An international classification of hyperlipidemias and hyperlipoproteinemias. Ann, Intern. Med. 1971 Sep;75(3):471-2 5. Santamarina-Fojo S. The familial chylomicronemia syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1998 Sep;27(3):551-67-VIII 6. Breckenridge WC, Little JA, Steiner G, Chow A, Poapst M. Hypertriglyceridemia associated with deficiency of apolipoprotein C-II. N.Engl. J.Med. 1978 Jun 8;298(23):1 7. Di Angelantonio E, SarwarN, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson A, et al. Major lipids, apolipoproteins and risk of vascular disease. JAMA 2009 Nov 11;302(18):1993-2000 8. Surendran EP, Visser ME, Heemelaar S, Wang J, Peter J, Defesche JC, et al. Mutations in LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1 and LMF1 in patients with severe hypertriglyceridaemia. J Intern Med. 2012 Aug;272(2):185-96 9. Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet. 2003 Aug30;362(9385):717-31 10. Johansen Ct, Hegele RA. Genetic bases of hypertriglyceridemic phenotipes. Curr.Opin.Lipidol. 2011 Aug;22(4):247-53 11. Cefalù AB. Noto D, Arpi ML, Yin F, Spina R, Hilden H, et al. Novel LMF1 nonsense mutation in patient with severe hypertriglyceridemia. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2009 Nov;94(11):4584-90 12. Péterfy M, Ben-Zeev O, Mao HZ, Weissglas-Volkov D, Aouizerat BE, Pulinger CR, et al. Mutations in LMF1 cause combined lipase deficiency and severe hypertriglyceridemia. Nat Genet. 2007 Dec;39(12):1483-7 13. Beigneux AP, Davies BSJ, Gin P, Weinstein MM, Farber E, Qjao X, et al. Glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 plays a critical role in the lipolytic processing of chylomicrons. Cell Metab. 2007 Apr;5(4):279-91 14. Beigneux AP, Franssen R, Bensadoun A, Gin P, Melford K, Peter J, et al. Chylomicronemia with a mutant GPIHBP1 (Q115P) that cannot bind lipoprotein lipase. Arterioesclerosis, thrombosis and Vascular Biology. 2009 Jun;29(6):956-62 15. Doolittle MH, Neher SB, Ben-Zeev O, Ling-Liao J, Gallagher CM, Hosseini M, et al, Lipase maturation factor LMF1, membrane topology and interaction with lipase proteins in the endoplasmic reticulum. Lorunal of Biological Chemistry. 2009 Nov 27;284(48):33623-33 16. Péterfy M. Lipase maturation factor 1: a lipase chaperone involved in lipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta. 2012 May;1821(5):790-4 17. Davies BSJ, Beigneux AP, Barnes RH, Tu Y, Gin P, Weinstein MM, et al. GPIHBP1 is responsible for the entry of lipoprotein lipase into capillaries, Cell Metab. 2010 Jul 4;12(1):42-52 18. Olivecrona G, Ehrenborg E, Semb H, Makoveichuk E, Lindberg A, hayden MR et al. Mutation of conserved cysteines in the Ly6 domain of GPIHBP1 in familial chylomicronemia. J Lopid Res. 2010 Jun;51(6):1535-45 19. Franssen R, Young SG, Peelman F, Hertecant J, Sierts JA, Shimmel AWN, et al. Chylomicronemia with low postheparin lipoprotein lipase levels in the setting of GPIHBP1 defects, Circulation: Cardiovascular Genetics. 2010 Apr;3(2):169-78 20. Wang J, Cao H, Ban MR, Kennedy BA, Zhu S, Anand S, et al. Resequencing genomic DNA of patients with severe hypertriglyceridemia (MIM 144650). Arterioesclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2007 Nov;27(11):2450-5

Pal. clave: lípidos ; genética ; hipertrigliceridemia

Titulación: Programa de Doctorado en Medicina
Plan(es): Plan 497

Knowledge area: Medicina y especialidades médicas

Department: Medicina, Psiquiatría y Dermatología

Nota: Presentado: 22 06 2015
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Medicina, Psiquiatría y Dermatología, 2015


-



Creative Commons License



Visitas y descargas



 Record created 2015-07-31, last modified 2021-05-20


Fulltext:
Download fulltext
PDF

Rate this document:

Rate this document:
1
2
3
 
(Not yet reviewed)