Estudio de factores pronósticos y predictivos de respuesta en cáncer de cérvix tratado con radioterapia y quimioterapia concomitante

Madani Pérez, Julia
Antón Torres, Antonio (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2016
(Medicina, Psiquiatría y Dermatología)


Abstract: 1. INTRODUCCIÓN. El carcinoma de cérvix engloba un grupo complejo de tumores cuyo comportamiento no es uniforme en cuanto a su evolución clínica ni a la respuesta a los diversos tratamientos. Globalmente, es la segunda causa de muerte en mujeres. La mayoría de las cuales ocurren en pacientes con enfermedad avanzada o localmente avanzada. En los últimos años se han desarrollado avances en el diagnóstico precoz del cáncer de cérvix a partir de la citología cervical, y en el tratamiento de los carcinomas localmente avanzados mediante el uso de radioterapia y quimioterapia. La radio-quimioterapia concomitante ha representado un gran avance , consiguiendo mejorar los resultados en términos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG).Sin embargo, alrededor del 50% de las enfermas diagnosticadas de un cáncer invasivo de cérvix fallecerán debido a la aparición de recidivas locales irresecables o por metástasis a distancia. Por tanto, resulta de trascendental importancia conocer cuál será la evolución de las pacientes mediante la definición de factores pronósticos, y cuál será su comportamiento ante un determinado tratamiento mediante la determinación de factores predictivos de respuesta. Disponemos de factores clínico-patológicos clásicos a través de los cuales intentamos establecer el curso evolutivo de la enfermedad. En los últimos años, se está estudiando la importancia en la génesis y progresión del cáncer de cérvix de diversos factores relacionados con las oncoproteínas virales del VPH, causa fundamental del carcinoma de cérvix, como son determinados genes supresores de ciclinas (p16, p21, p27 y p53), factores angiogénicos (VEGF) y el factor inducible por hipoxia (HIF -1 alpha). La angiogénesis tumoral se relaciona directamente con la progresión de enfermedad e inversamente con la supervivencia. Una de las principales vías implicada es el VEGF. Su sobreexpresión además de implicaciones en el pronóstico tiene un papel determinante en la respuesta a tratamiento con radio-quimioterapia y ha sido el primer marcador biológico que ha supuesto una diana terapéutica eficaz, a raíz de la introducción de bevacizumab dentro del arsenal terapéutico del carcinoma de cérvix recurrente o metastásico. Existen otros factores potenciales como la anemia que actúa como un mecanismo de resistencia a la radioterapia y por tanto, como un factor pronóstico y predictivo desfavorable. El papel pronóstico del VPH de alto riesgo no está definido por completo, pero si sabemos que varias oncoproteínas virales están implicadas en el proceso de la angiogénesis e hipoxia tumoral mediante la estimulación de VEGF y HIF-1alpha, este último también con implicaciones pronósticas. Existen otros factores cuyo papel pronóstico es más incierto. Algunos marcadores tumorales séricos son útiles en la monitorización de la respuesta al tratamiento y en el seguimiento evolutivo de las enfermas, sin embargo su valor pronóstico está por definir. También se ha analizado el papel pronóstico de p16 y p53 aunque con resultados diversos. 2. DESARROLLO TEÓRICO. La realización de este trabajo persigue la actualización en aspectos epidemiológicos, etiológicos y fisiopatológicos, además del estudio de los factores pronósticos y predictivos que pueden influir en el desarrollo de la enfermedad, así como la evolución de la misma tras emplear los distintos tipos de tratamiento que existen. Los OBJETIVOS a contestar son: 1. Estudiar las características de las pacientes diagnosticadas de carcinoma de cérvix que han recibido tratamiento con radioterapia y quimioterapia concomitante, en el servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario “Miguel Servet“ de Zaragoza entre los años 2003 y 2012. 2. A partir de los datos obtenidos de la revisión de las historias clínicas, realizar un análisis descriptivo de las características de las pacientes, tratamientos administrados, resultados terapéuticos y evolución. 3. Analizar todas las variables clínico – patológicas clásicas que pudieran estar implicadas en el pronóstico o como factores predictivos de respuesta a radio-quimioterapia. 4. Identificar otros posibles factores pronósticos y predictivos de respuesta, tanto clínicos como biológicos. 5. Realizar de forma específica un análisis retrospectivo de la sobreexpresión de CD31, VEGF, HIF-1alpha, p16 y p53 sobre las muestras parafinizadas almacenadas en el servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario “Miguel Servet “. 6. Analizar específicamente el valor pronóstico y predictivo de los niveles de hemoglobina y marcadores tumorales previos, durante y tras la radio-quimioterapia y su relación con las variables clínico-patológicas clásicas. 7. Correlacionar la sobreexpresión de CD31, VEGF, HIF-1alpha, p16 y p53 con otras variables clínico-patológicas clásicas. 8. Identificar mediante análisis estadístico univariante el significado pronóstico en relación con la respuesta, supervivencia y recaída, de cada una de las variables a estudio, y mediante análisis multivariante las que presentan un valor pronóstico independiente. 9. Comparar los resultados obtenidos en la serie estudiada con otros datos publicados. Se han estudiado de forma retrospectiva las pacientes con diagnóstico de carcinoma infiltrante de cérvix atendidas en el Hospital Universitario “Miguel Servet” entre Enero del 2003 y Diciembre del 2012. El listado de pacientes fue proporcionado por el servicio de Documentación Clínica y Farmacia del Hospital Universitario “Miguel Servet”. De las 161 pacientes con diagnóstico de carcinoma infiltrante de cérvix, fueron seleccionadas un total de 119, por cumplir los siguientes criterios: • Diagnóstico anatomopatológico de carcinoma infiltrante de cérvix en estadios IB2-IVa de la FIGO. • Haber recibido tratamiento con radioterapia y quimioterapia (basada en platino) con o sin cirugía previa. • Seguimiento mínimo de 2 años tras la radio-quimioterapia, excepto en el caso de fallecer con anterioridad a la fecha que determinó dicho periodo de tiempo. • Muestras anatomopatológicas conservadas en parafina y accesibles para el análisis Dentro de las pacientes que inicialmente cumplían estos requisitos, 4 fueron excluidas por historia clínica perdida o documentación clínica incompleta. La población final evaluable para el estudio fue de 115 pacientes. La mediana de seguimiento ha sido de 35 meses (rango 1-140), siendo la fecha de la última revisión de los datos el 1 de Marzo de 2015. Las pacientes proceden del servicio de Ginecología del Hospital Miguel Servet, del Hospital Nuestra Señora de Gracia, Hospital de Alcañiz, Hospital de Barbastro y del Hospital “Obispo Polanco” de Teruel siendo remitidas posteriormente al Hospital “Miguel Servet” para tratamiento. Habrán sido estudiadas en dichos servicios practicándose las siguientes pruebas para el diagnóstico: • Historia y exploración clínica • Citología cérvico-vaginal y biopsia cervical • Analítica completa con marcadores tumorales • Ecografía ginecológica • RX tórax PA y lateral • TAC abdomino-pélvico • RMN pelvis Todas las pacientes fueron evaluadas en sesiones multidisciplinarias (ginecólogo, radiólogo, anatomopatólogo, oncólogo médico y oncólogo radioterápico) para decidir la pauta terapéutica. De las 115 pacientes, 27 (23,5%) fueron intervenidas al diagnóstico y posteriormente se administró radio-quimioterapia adyuvante, en base a la presencia de algún factor de alto riesgo de recaída (ganglios positivos, invasión microscópica de parametrios o margen quirúrgico afecto/enfermedad residual). 88 pacientes (76,5%) recibieron de inicio tratamiento con radioterapia y quimioterapia concomitante con intención radical. El tratamiento de quimioterapia consiste en un esquema basado en platino, cisplatino 40mg/m2 semanal, concomitante con la radioterapia. El carboplatino se utiliza en pacientes que no vayan a tolerar el cisplatino. Y se utilizan otros regímenes (platino - etopósido) en caso de subtipo histológico neuroendocrino. La radioterapia consiste en una irradiación pélvica completa externa hasta alcanzar una dosis final entre 45 – 50,4 Gy. El tratamiento se completa con braquiterapia endocavitaria de alta tasa. En las pacientes que no pueden recibir la radioterapia endocavitaria el tratamiento se completa con una sobreimpresión externa. Todas las pacientes firman el consentimiento informado antes de iniciar ambos tratamientos. La evaluación de la respuesta se realiza mediante exploración ginecológica con toma citológica y RMN pélvica aproximadamente a las 4 semanas de finalizar el tratamiento de radio-quimioterapia concomitante. Se siguen los criterios de respuesta RECIST 1.1. La supervivencia a evaluar es: • Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) (meses): Tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de tratamiento: fecha de cirugía de inicio (en las pacientes operadas) o desde la fecha inicio de radioterapia (en las pacientes NO operadas) hasta la fecha recaída ó fecha última visita en el caso de no haber ocurrido recaída. • Supervivencia Global (SG) (meses): Tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico histológico hasta la fecha de muerte por cáncer de cérvix (ó muerte por cualquier otra causa) ó la fecha de la última visita en el caso de no haber ocurrido la muerte. Tras realizar una revisión inicial de la literatura , se han elegido las variables objeto del estudio y se ha elaborado una base de datos y una hoja de recogida de los mismos, la cual permitirá extraer a posteriori los datos referentes a cada paciente relacionándolos con la aparición de los distintos eventos objetos de estudio. En cada paciente han sido valorados una serie de FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA clínicos, histológicos, de características de los distintos tratamientos recibidos, de respuesta y de evolución: o Variables relacionadas con las características de las pacientes: Edad, ECOG, nacionalidad, Hª ginecológica, fecha diagnóstico, clínica al diagnóstico, valor de hemoglobina y marcador tumoral al diagnóstico, VPH. o Variables relacionadas con las características del tumor: Tamaño, parametrios, afectación ganglionar, histología, grado diferenciación, estadio tumoral, p16, p53, CD31, VEGF, HIF-1alpha. o Variables relacionadas con los tratamientos recibidos: fecha intervención quirúrgica, técnica intervención quirúrgica, fecha de inicio y fin radioterapia, braquiterapia, esquema de quimioterapia, toxicidad, retraso y suspensión de tratamiento, hemoglobina nadir. o Variables relacionadas con la respuesta al tratamiento: Respuesta clínica (RECIST), valor de hemoglobina y marcador tumoral post-tratamiento, cirugía de rescate, fecha de cirugía de rescate, respuesta patológica, recaída, fecha recaída, tratamiento a la recaída. o Variables relacionadas con el seguimiento: fecha de último seguimiento, situación de la paciente, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. El ANÁLISIS ESTADÍSTICO se ha dividido en dos partes fundamentalmente: 1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO: Las variables en estudio se han descrito utilizando medidas descriptivas tales como frecuencias, porcentajes, mínimos, máximos, medianas, medias y gráficos (de sectores y barras). 2. ANÁLISIS INFERENCIAL: BIVARIANTE: Se han realizado una serie de cruces de diferentes variables (factores pronósticos clínico – patológicas clásicos (edad, estadio FIGO, tamaño tumoral, ganglios, grado nuclear e histología) y otros posibles factores pronósticos clínicos (marcadores tumorales, niveles de hemoglobina) y moleculares (p16, p53, CD31, VEGF, HIF – 1 alpha)) entre sí y con Respuesta Completa y Respuesta Objetiva para ver si existe algún tipo de relación entre ellas: - Para las variables que toman valores cuantitativos se aplicará el test de la t-Student para muestras independientes, si se cumplen las hipótesis necesarias, sino se utilizará la técnica no paramétrica de la U de Mann-Whitney. - Para las variables que toman valores cualitativos se aplicará el test de Chi-cuadrado de Pearson, con la corrección por continuidad o la Prueba exacta de Fisher si fuera necesario. El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA: Determinar qué variables (factores pronósticos clínico – patológicas clásicos (edad, estadio FIGO, tamaño tumoral, ganglios, grado nuclear e histología) y otros posibles factores pronósticos clínicos (marcadores tumorales, niveles de hemoglobina) y moleculares (p16, p53, CD31, VEGF, HIF – 1 alpha)) influyen o modifican el riesgo de recaída y muerte por cáncer de cérvix. - KAPLAN MEIER (univariante) - REGRESIÓN DE COX ( multivariante): Las covariables de las que se pretende estudiar la influencia, han sido las detectadas como significativas con Kaplan-Meier ( ECOG, Tamaño(mm), Parametrios, Estadio FIGO, ganglios, histología, hemoglobina al diagnóstico , nadir y post-tratamiento, marcador tumoral post-tratamiento, respuesta clínica , p16 ,VEGF y HIF 1 alpha). REGRESIÓN LOGÍSTICA: Evaluar el efecto de una serie de variables que han salido significativas en el análisis bivariante ( ECOG, Tamaño (mm.), Hemoglobina al diagnóstico, Hemoglobina NADIR, Marcador tumoral post-tratamiento, VEGF y HIF 1 alpha) sobre el hecho de presentar una respuesta completa. 3. CONCLUSIONES. 1. La terapia combinada con radioterapia y quimioterapia ha representado un gran avance en el tratamiento del carcinoma de cérvix localmente avanzado, consiguiendo mejorar los resultados en términos de SLE y SG. Sin embargo, alrededor del 50% de las enfermas diagnosticadas de un cáncer invasivo de cérvix fallecerán debido a la aparición de recidivas locales irresecables o por metástasis a distancia. 2. La supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad a 5 años de nuestra serie es del 57,3% y 47,7 %, respectivamente. Lo que refleja que, tanto las pacientes intervenidas con factores de alto riesgo como aquellas no intervenidas con carcinomas localmente avanzados, siguen constituyendo un grupo de peor pronóstico. Es trascendental conocer en estas pacientes que variables condicionarán el pronóstico a la hora de investigar nuevas estrategias que mejoren estos resultados. 3. Los factores pronósticos clínicos más relevantes siguen siendo el tamaño tumoral, el estadio de la FIGO y la afectación ganglionar. 4. La respuesta clínica completa constituye un factor pronóstico independiente de mejor supervivencia global y libre de enfermedad, lo que pone de manifiesto la importancia que tiene, en nuestra práctica clínica habitual, obtener una respuesta completa al tratamiento. 5. Los niveles bajos de hemoglobina, tanto al diagnóstico como durante y tras finalizar el tratamiento de radio-quimioterapia, se asocian de manera significativa a una menor SG y SLE en el análisis univariante. La hemoglobina post-tratamiento es el único factor pronóstico independiente, de manera que los niveles de hemoglobina en la parte final del tratamiento son los que más impactarían en supervivencia. El uso de EPO y transfusiones sanguíneas puede revertir los efectos clínicos de la anemia, aunque su valor pronóstico no está claro. En nuestra serie las pacientes con hemoglobina al diagnóstico < 11 g/dl que reciben tratamiento de soporte tienen mayor SG, aunque esta asociación solo es significativa en el análisis univariante. 6. La alta expresión de VEGF es un factor pronóstico independiente de peor SG y SLE. Nuestros resultados deberían animar a confirmar su validez en series más amplias de pacientes y con carácter prospectivo. 7. La tasa de respuestas completas en nuestra serie es del 66,1%, equivalente a las tasas obtenidas en la mayoría de los estudios con radio-quimioterapia basada en platinos. 8. La tasa de recidivas se sitúa en el 48,7%, con un intervalo libre de progresión corto, inferior a 1 año, en las pacientes que no alcanzan una respuesta clínica completa tras la radio-quimioterapia. 9. La normalización del marcador tumoral post-tratamiento, los niveles de hemoglobina nadir > 11 g/dl, la baja expresión de VEGF y la ausencia de expresión de HIF-1 alpha son factores predictivos independientes de alcanzar una respuesta clínica completa. 10. Aunque son necesarios un mayor número de estudios que validen nuestros resultados, la determinación por IHQ de HIF 1-alpha y VEGF podría servir como marcador predictivo de respuesta a radio-quimioterapia en carcinoma de cérvix. 11. A falta de estudios prospectivos con un mayor número de pacientes, consideramos que nuestro trabajo aporta un mejor conocimiento de la relación entre VEGF y la respuesta al tratamiento con radio-quimioterapia, por lo que debería ser tenido en cuenta a la hora de diseñar nuevos estudios que entre otros aspectos, podrían analizar si la adicción de terapia antiangiogénica sería capaz de mejorar los resultados en las pacientes con sobreexpresión de VEGF.

Pal. clave: oncología ; quimioterapia ; radioterapia ; biología molecular

Knowledge area: Medicina y especialidades médicas

Department: Medicina, Psiquiatría y Dermatología

Nota: Presentado: 20 01 2016
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Medicina, Psiquiatría y Dermatología, 2016

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 Record created 2016-02-16, last modified 2019-02-19


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