Identificación y caracterización de las variantes alélicas intrónicas C.4560+4A>G en el gen NIPBL y C.548-4_3dupTT en el gen SMC3 en dos pacientes con SCdL.

Salvo Chabuel, Daniel
Puisac Uriol, Beatriz (dir.)

Universidad de Zaragoza, MED, 2016
Departamento de Farmacología y Fisiología, Área de Fisiología

Graduado en Medicina

Resumen: El Síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno congénito que se caracteriza por malformaciones, alteraciones del desarrollo y afectación de múltiples sistemas. Se trata de una entidad con importante heterogeneidad tanto clínica como genética. En la actualidad se conocen 5 genes causales relacionados con el síndrome: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8. Estos genes están involucrados en la estructura y regulación del anillo de cohesinas. La principal causa de la enfermedad, responsable del 80% de los casos, son las mutaciones en NIPBL, siendo casi todos los casos esporádicos por mutaciones de novo. Se estima que un 17% de los casos de mutaciones en NIPBL se deben a mutaciones que afectan al proceso de splicing. En este trabajo se estudian dos casos en los que se ha procedido a hacer diagnóstico genético del SCdL debido a la clínica que presentan. En ambos se evidencian variantes alélicas en regiones intrónicas reguladoras del proceso de splicing. El paciente 1 presenta la mutación c.4560+4A>G en el intrón 21 de NIPBL. Mediante estudio del mRNA se ha determinado que genera un tránscrito con la pérdida del exón 21 y ruptura del marco de lectura, generando un codón de stop 66 aminoácidos más adelante. A pesar de que el tránscrito aberrante altera el marco de lectura y podría afectar a la estructura de NIPBL, el paciente se ha clasificado como un fenotipo leve de SCdL. En el paciente 2 se detectó la mutación c.548-4_-3dupTT en el intrón 8 de SMC3. En el estudio de mRNA se ha determinado que no parece afectar al normal funcionamiento del splicing de SMC3. Posteriormente se ha detectado esa misma mutación en el padre del paciente 2. A pesar de estos hallazgos, el fenotipo del paciente es sugestivo de SCdL de grado leve. En la actualidad, se continúa el estudio genético para determinar la causa responsable del síndrome en este paciente.

Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Grado