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Valor pronóstico y predictivo del índice de proliferación Ki-67 en el carcinoma infiltrante de mama

Galve Agudo, Beatriz
Fabre González, Ernesto (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2017
(Cirugía, Ginecología y Obstetricia)


Resumen: El cáncer de mama es una enfermedad muy heterogénea, con diferentes variantes histológicas, hallazgos biológicos, diferente pronóstico y respuesta a los tratamientos aplicados. Por ello, no existe una única clasificación de cáncer de mama, capaz de englobar todos estos aspectos de la enfermedad. Las tres clasificaciones del cáncer de mama más empleadas en la práctica clínica son la histológica, la molecular y la inmunohistoquímica.
La clasificación inmunohistoquímica del cáncer de mama se basa en la combinación de los receptores de estrógeno, los receptores de progesterona, HER2 y Ki-67.
En la reunión de consenso de Saint Gallen del año 2011, se incluyó el punto de corte de Ki-67 < 14% para distinguir los tumores Luminal A y B-like, basándose en los resultados obtenidos por Cheang et al16 , que establecían el punto de corte en 13,25%. El objetivo de este estudio fue encontrar un punto de corte óptimo de Ki-67 para distinguir los tumores Luminal A y B-like HER-2 negativos mediante inmunohistoquímica, equivalente a los perfiles de expresión génica. El mejor punto de corte de Ki-67 fue 13,25%, con una sensibilidad del 72% y especificidad del 77%.
El antígeno Ki-67 está presente en el núcleo celular durante las fases G1, S, G2 y mitosis del ciclo celular. Las células en fase G0 no lo expresan. Por ello desde su descubrimiento, su expresión se ha correlacionado con la fracción celular en fase de proliferación, utilizándose como un marcador de ésta. A pesar de ello, actualmente todavía se desconoce cuál es el papel exacto que desempeña Ki-67 durante dicha proliferación celular.
La técnica más extendida para la determinación del índice de proliferación Ki-67 es la inmunohistoquimia y su valor vendrá dado por el porcentaje de células tumorales marcadas por el anticuerpo específico a nivel nuclear. Una de las principales ventajas de la determinación de Ki-67 mediante técnicas de inmunohistoquímica es su bajo coste, lo que la convierte en una prueba asequible para la mayoría de centros.
La mayoría de estudios realizados con el objetivo de analizar el valor pronóstico de Ki-67 son retrospectivos e incluyen grupos heterogéneos de pacientes. A pesar de estas limitaciones muchos de éstos han demostrado que valores altos de Ki-67 se correlacionan con una peor supervivencia libre de enfermedad y dos metaanálisis publicados en 2008 y 2015 concluyeron que Ki-67 es un factor pronóstico independiente de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en cáncer de mama, tanto en pacientes con ganglios positivos como negativos.
Por otra parte, la presencia de porcentajes altos del índice de proliferación Ki-67 se asocia claramente a una mejor respuesta a quimioterapia neoadyuvante y una mayor probabilidad de obtener una respuesta patológica completa en la mayoría de publicaciones.
OBJETIVOS:
1. Objetivo principal:
Analizar el valor del índice de proliferación Ki-67 como factor pronóstico independiente en el carcinoma infiltrante de mama.
2. Objetivos secundarios:
- Determinar si existe asociación entre el índice de proliferación Ki-67 y los factores epidemiológicos: edad, índice de masa corporal, menopausia y paridad.
- Analizar la relación del índice de proliferación Ki-67 con otros factores anatomo-patológicos.
- Definir el papel de Ki-67 como factor predictivo de macrometástasis en los ganglios axilares.
- Establecer el papel de Ki-67 como factor predictivo de macrometástasis en los ganglios axilares no centinelas, en los casos en que se realiza una biopsia selectiva del ganglio centinela.
- Determinar si existe correlación entre el índice de proliferación Ki-67 y la supervivencia libre de enfermedad, identificando los puntos de corte con mayor valor pronóstico. Analizar también dicha correlación, dividiendo la muestra según la presencia o no de macrometástasis en los ganglios axilares.
- Establecer si existe correlación entre el índice de proliferación Ki-67 y la supervivencia por cáncer de mama, identificando los puntos de corte con mayor valor pronóstico. Analizar también dicha correlación, dividiendo la muestra según la presencia o no de macrometástasis en los ganglios axilares.
MATERIAL Y MÉTODOS:
Se ha llevado a cabo un estudio analítico observacional retrospectivo, sobre 959 casos de carcinoma epitelial infiltrante de mama diagnosticados en el Hospital Nuestra Señora de Zaragoza entre el 1 de Enero de 2005 y el 31 de Diciembre de 2014.
Criterios de exclusión:
- Ausencia de determinación del índice de proliferación Ki-67 en el estudio anatomo-patológico del carcinoma de mama.
- Diagnóstico de carcinoma ductal in situ de mama, no asociado a infiltración.
- Tumores de mama de tipo mesenquimal: tumor phyllodes, sarcomas y tumores con diferenciación sarcomatoide.
- Carcinoma infiltrante bilateral de mama, tanto sincrónico como metacrónico.
- Diagnóstico de neoplasia maligna sincrónica en otro órgano.
- Metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.
- Varón.
- Carcinoma oculto de mama: Definido como el diagnóstico de metástasis ganglionares por carcinoma de mama, en ausencia de lesión mamaria demostrable en el estudio anatomo-patológico.
- Administración de quimioterapia neoadyuvante.
- Administración de hormonoterapia primaria.
- Ausencia de cirugía mamaria.
- No administración de terapia adyuvante por patología concomitante.
- Cirugía mamaria y / o seguimiento realizados en otro hospital.
La recogida de datos se realizó mediante la revisión retrospectiva de las historias clínicas de los Servicios de Ginecología, Cirugía General y Oncología, los informes radiológicos y los informes de Anatomía Patológica del Hospital Nuestra Señora de Gracia. Se creó una base de datos informatizada, específica para el estudio, utilizando el programa estadístico SPSS versión 15.0.
Análisis estadístico:
El análisis estadístico se dividió en dos partes: análisis descriptivo y análisis inferencial.
Se realizó un estudio descriptivo de la muestra, analizando todas las variables incluidas en el mismo. Las variables se describieron utilizando medidas descriptivas tales como frecuencias, porcentajes, mínimos, máximos, medianas, medias y gráficos (histogramas, de sectores y barras).
Se llevó a cabo un análisis bivariante entre el índice de proliferación Ki-67 y los factores epidemiológicos: edad (< 40 años, > 40 y < 70 años y > 70 años), menopausia (premenopáusicas y postmenopáusicas), edad de la menopausia, menopausia en el grupo con edad 45 y  55 años, paridad, tipo de IMC y tipo IMC para cada uno de los subtipos moleculares de cáncer de mama.
También se llevaron a cabo cruces del factor de proliferación Ki-67 con los factores anatomo-patológicos obtenidos en la cirugía mamaria. Y se analizó la correlación entre el número de ganglios axilares con macrometástasis y las variables: estadio pT, grado histológico combinado de Nottingham, p53 >15%, HER2, invasión linfovascular, receptor de estrógenos y receptor de progesterona.
Se han utilizado las curvas ROC, para detectar cuál es el mejor punto de corte de la variable continua Ki-67, que nos permite discriminar entre la presencia o ausencia de los eventos: recidiva y éxitus por cáncer de mama.

Análisis multivariante:
Se han llevado a cabo dos regresiones logísticas para evaluar el efecto de una serie de variables (cuantitativas o cualitativas en forma de variables dummy) sobre la presencia o ausencia de macrometástasis en los ganglios axilares y de macrometástasis en los ganglios no centinela axilares.
Se realizaron seis análisis de supervivencia:
- Supervivencia libre de enfermedad (tiempo hasta la recaída).
- Supervivencia por cáncer de mama (tiempo hasta la muerte por cáncer de mama).
- Supervivencia libre de enfermedad en las pacientes con macrometástasis en los ganglios axilares (tiempo hasta la recaída).
- Supervivencia por cáncer de mama en las pacientes con macrometástasis en los ganglios axilares (tiempo hasta la muerte por cáncer de mama).
- Supervivencia libre de enfermedad en las pacientes sin macrometástasis en los ganglios axilares (tiempo hasta la recaída).
- Supervivencia por cáncer de mama en las pacientes sin macrometástasis en los ganglios axilares (tiempo hasta la muerte por cáncer de mama).
RESULTADOS:
Entre el 1 de Enero de 2005 y el 31 de Diciembre de 2014, se diagnosticaron 959 casos de carcinoma de mama en el Hospital Nuestra Señora de Gracia de Zaragoza. Tras aplicar los criterios de exclusión, se eliminaron 357 casos del estudio, obteniendo un tamaño muestral definitivo de 602 pacientes.
La expresión media del índice de proliferación Ki-67 en la población a estudio fue de 25,03%, con una desviación típica de 23,73 (0%-95%).
El único factor epidemiológico en el que se logró demostrar una asociación estadística con la expresión de Ki-67, fue la edad de la paciente en el momento del diagnóstico.
Las pacientes con edad menor o igual a 40 años supusieron el 8,1% de la muestra y en ellas, la expresión de Ki-67 fue significativamente superior a la del grupo con edades comprendidas entre 40 y 70 años.
Al analizar los tipos histológicos de cáncer de mama, se observó que el carcinoma ductal infiltrante presentaba valores más altos de Ki-67 que el carcinoma lobulillar infiltrante, mientras que en el carcinoma mucinoso se encontraron los porcentajes más bajos del índice de proliferación, aunque estas diferencias no resultaron significativas.
En nuestro trabajo, se agrupó el tamaño tumoral según el estadio pT y al realizar las comparaciones múltiples entre categorías, solamente resultó significativa la diferencia de expresión de Ki-67 entre los tumores con estadio pT1 y pT2.
No se demostró la existencia de diferencias en la expresión de Ki-67, según la focalidad tumoral. Tampoco se encontraron diferencias en la expresión de Ki-67 según la presencia o no de carcinoma ductal in situ, ni siquiera cuando existía asociación a carcinoma intraductal extenso.
La expresión tumoral de Ki-67 aumenta al incrementarse el grado histológico combinado de Nottingham de manera llamativa según nuestros resultados. La media de Ki-67 en los tumores con grado histológico 1 fue de 10,46%, mientras que la media en los de grado histológico 3 fue de 47,05%. La invasión linfovascular estaba presente en el 28,2% de los casos analizados y resultó estar asociada a una mayor expresión tumoral de Ki-67
La asociación entre una mayor expresión tumoral de Ki-67 y la ausencia de receptores de estrógeno y progesterona, es un hallazgo casi constante en la literatura y concuerda con los resultados obtenidos en nuestro estudio. La sobreexpresión de p53 y HER2 y la ausencia de expresión de receptores hormonales, se relaciona con una mayor proliferación tumoral valorada mediante el recuento de Ki-67.
El índice de proliferación Ki-67 resultó ser un factor predictivo de macrometástasis axilares en el análisis bivariante, utilizando como punto de corte un valor > 10%. Sin embargo, quedó excluído como factor predictivo independiente en el análisis multivariante. En nuestro análisis multivariante, el mejor modelo de regresión logística para predecir las macrometástasis axilares resultó ser el que incluía los factores estadio > pT2 y presencia de invasión linfovascular.
La única variable que resultó ser un factor predictivo de macrometástasis en los ganglios axilares no centinelas, fue la presencia de afectación tumoral extracapsular en los ganglios centinelas.
Se confirmó el valor pronóstico del índice de proliferación Ki-67, para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia específica por cáncer de mama. Ki-67 resultó ser un factor pronóstico independiente en el análisis multivariante para la SLE con un hazard ratio de 1,809 (IC 95%: 1,041-3,145) y para la supervivencia específica por cáncer de mama con un hazard ratio de 2,230 (IC 95%: 1,133- 4,386). Los hazard ratio obtenidos en ambos análisis de supervivencia, demuestran que Ki-67 es un factor pronóstico con un valor moderado y esto concuerda con las conclusiones de los metaanálisis publicados. Los puntos de corte de Ki-67 se escogieron a partir del análisis de las curvas ROC, eligiendo aquellos que proporcionaban un mayor equilibrio entre la sensibilidad y especificidad para el evento a estudio. Dichos puntos fueron Ki-67 > 19% para el análisis de la SLE y Ki-67 > 24% para la supervivencia específica.
Al dividir a las pacientes según la presencia o no de macrometástasis axilares, se obtuvieron resultados diferentes en ambos grupos:
- En el grupo sin macrometástasis ganglionares, Ki-67 no resultó ser un factor pronóstico para la SLE ni la supervivencia específica por cáncer de mama, ni siquiera en el análisis bivariante.
- Mientras que en el grupo con macrometástasis ganglionares, Ki-67 sí que resultó ser un factor pronóstico independiente tanto para la supervivencia libre de enfermedad (HR= 1,972, IC 95%: 1,001 - 3,887) como para la supervivencia específica por cáncer de mama (HR= 2,743, IC 95%: 1,230 - 6,117).
CONCLUSIONES:
1. El índice de proliferación Ki-67 es un factor pronóstico independiente de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia específica en el carcinoma infiltrante de mama.
2. El punto de corte de Ki-67 > 19% es el que mejor predice la supervivencia libre de enfermedad y el punto de corte de Ki-67 > 24% es el que mejor predice la supervivencia específica por cáncer de mama.
3. El índice de proliferación Ki-67 no es un factor pronóstico en el carcinoma infiltrante de mama sin macrometástasis tumorales en los ganglios axilares.
4. El índice de proliferación Ki-67 es un factor pronóstico independiente en el carcinoma infiltrante de mama con macrometástasis tumorales en los ganglios axilares.
5. El índice de proliferación Ki-67 no es un factor predictivo independiente de macrometástasis por cáncer de mama en los ganglios axilares. El mejor modelo predictivo de afectación tumoral axilar, resultó ser el que incluía las variables tamaño tumoral e invasión linfovascular.
6. El índice de proliferación Ki-67 no es un factor predictivo de macrometástasis en los ganglios axilares no centinelas, cuando se realiza una biopsia selectiva del ganglio centinela. El mejor modelo predictivo de afectación de los ganglios no centinelas, se basa en la variable afectación tumoral extracapsular en los ganglios centinelas.
7. El único factor epidemiológico que se relaciona con la expresión tumoral de Ki-67 en las pacientes con cáncer de mama, es la edad. Las pacientes con edad menor o igual a 40 años presentan una mayor expresión de Ki-67, respecto a las pacientes con edades comprendidas entre 40 y 70 años.
8. Los cánceres de mama con una elevada expresión de Ki-67, presentan con frecuencia un mayor tamaño tumoral, mayor grado histológico, presencia de invasión linfovascular, ausencia de receptores hormonales, mayor expresión de p53, mayor expresión de HER2 y más tumores de tipo triple negativo.
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Resumen (otro idioma): 

Pal. clave: ginecología

Área de conocimiento: Obstetricia y ginecología

Departamento: Cirugía, Ginecología y Obstetricia

Nota: Presentado: 20 01 2017
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Cirugía, Ginecología y Obstetricia, 2017



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