Efecto de la PI3K y de mTOR sobre los niveles y actividad del proteasoma en células de mieloma.

Giraldos Jiménez, David
Naval Iraberri, José Javier (dir.) ; Marzo Rubio, Isabel (dir.)

Universidad de Zaragoza, CIEN, 2017
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Área de Bioquímica y Biología Molecular

Máster en Biología Molecular y Celular

Resumen: El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B en la que las células plasmáticas malignas proliferan de manera anormal y se acumulan en la médula ósea. Estas células tumorales pueden presentar una gran variedad de alteraciones citogenéticas, la mayoría de las cuales afectan a los genes de las inmunoglobulinas, de forma que su producción se ve aumentada. Dada la gran cantidad de inmunoglobulinas que se acumulan en las células de MM, éstas sufren un elevado estrés intracelular que debe ser mitigado mediante la degradación de las proteínas acumuladas. La degradación se realiza principalmente mediante el proteasoma, un complejo multiprotéico que se encuentra en el citoplasma. A pesar de los diversos tratamientos que existen, el MM sigue siendo actualmente una patología incurable a menos que se realice un transplante alogénico. Debido a ello se siguen buscando nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares definidas. Una de estas dianas ha sido el proteasoma, ya que el exceso de proteínas sin degradar puede inducir la muerte por apoptosis. Recientemente se ha propuesto que la inhibición de la quinasa mTOR, principal responsable de la supervivencia celular, aumenta los niveles del proteasoma. En este trabajo se ha analizado si los inhibidores de mTOR reducen la eficacia del tratamiento con inhibidores del proteasoma debido al incremento en los niveles de proteasomas. Para ello, se ha analizado el efecto de la combinación de inhibidores del proteasoma con inhibidores de mTOR o de la quinasa apical de la ruta, PI3K, sobre su capacidad de inducir apoptosis en células de mieloma múltiple humano. Se ha estudiado además su efecto sobre la modulación de los niveles y la actividad de los proteasomas, así como de sus principales subunidades catalíticas. Los resultados obtenidos no han demostrado un aumento ni en la cantidad ni en la actividad de los proteasomas en las células tratadas con ambos tipos de inhibidores, aunque indican que los inhibidores de mTOR podrían también inhibir parcialmente la actividad del proteasoma. La disminución de la apoptosis inducida por los inhibidores del proteasoma en presencia de los inhibidores de mTOR se correlaciona con un menor aumento en la expresión de la proteína solo-BH3 Noxa, principal reguladora de la apoptosis inducida por estos fármacos.

Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Master