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000076841 1001_ $$aRivas González de Garay, Matilde Teresa de las
000076841 24500 $$aEstudio d las preferencias de glicosilación de las pp-GalNAc-Ts: implicación en el desarrollo de inhibidores
000076841 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad$$c2018
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000076841 4900_ $$aTesis de la Universidad de Zaragoza$$v2018-104$$x2254-7606
000076841 500__ $$aPresentado: 15 11 2018
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000076841 506__ $$aby-nc-nd$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
000076841 520__ $$aEsta tesis se enmarca en el estudio de las GalNAc transferasas polipeptídicas (ppGalNAc-Ts), proteínas encargadas de transferir un residuo de GalNAc desde UDP-GalNAc a cadenas laterales de Ser/Thr, iniciando así la glicosilación encontrada en un gran número de proteínas como es el caso de las mucinas. Las 20 isoformas de ppGalNAc-Ts encontradas en mamíferos se han clasificado en dos grandes clases, en función de sus diferentes especificidades por sustratos aceptores no modificados o previamente glicosilados. Todas ellas contienen un dominio catalítico en el N-terminal unido por un linker flexible a un dominio de tipo lectina en el extremo C-terminal; este último es el que las diferencia de las glicosiltransferasas encontradas en la naturaleza. <br />La importancia de esta familia de enzimas radica en que la glicosilación tipo “O- GalNAc” llevada a cabo por las mismas es la más abundante, a la par que la más compleja y regulada, de todas las modificaciones postraduccionales. Son, además, responsables de glicosilar a más del 80% de todas las proteínas que pasan a través de la vía secretora. Estas isoformas de ppGalNAc-Ts, si bien no parecen ser esenciales en mamíferos, desempeñan papeles importantes en fisiología. Un ejemplo claro de su importancia es la presencia de calcinosis tumoral en personas que presentan una actividad parcial o nula de la isoforma GalNAc-T3, causada por mutaciones presentes en la misma, que impide la correcta glicosilación del factor de crecimiento de fibroblasto 23 (FGF23). Otro ejemplo es el de la presencia homozigótica del mutante F104S en la isoforma GalNAc-T2, que conlleva niveles bajos de HDL en humanos, monos y roedores (Khetarpal, S. A. et al., Cell Metab, 2016, 24(2), 234-245). <br />Sin embargo, y pese a que se conocen las estructuras de varias de las GalNAc-Ts, todavía no están bien definidos los requerimientos necesarios para llevar a cabo la glicosilación de proteínas, ni los aspectos sobre la dinámica global de su interacción con diferentes ligandos. <br />Es, así, en este contexto en el que se ha elaborado esta tesis doctoral, estructurada según la modalidad de compendio de artículos. En ella se recogen cinco publicaciones, todas estrechamente relacionadas entre sí y centradas en el estudio y caracterización bioquímica y estructural de diversas isoformas de estas enzimas ppGalNAc-Ts, así como de diversos mutantes de las mismas. Con ellas se pretende: <br /> a) Ahondar en la justificación molecular del selectivo y regulado comportamiento de algunas de las isoformas más representativas de las ppGalNAc-Ts (Lira-Navarrete, de las Rivas et al., 2015; de las Rivas et al., 2017).<br /> b) Llevar a cabo estudios de orientación más aplicada en los que, desde la comprensión de las bases moleculares subyacentes, se intentan desarrollar moduladores selectivos de la actividad enzimática (Ghirardello, de las Rivas et al., 2016; Liu, Xu, Xu, de las Rivas et al., 2017) y se propone una explicación para la inactivación de una variante patogénica de la HsGalNAc-T2 asociada con problemas en el metabolismo del colesterol y cardiovasculares (de las Rivas et al., 2018). <br />Referencia completa de las publicaciones que constituyen el compendio de artículos recogido en la tesis: <br />-Lira-Navarrete, E., DE LAS RIVAS, M., Compañón, I., Carmen Pallarés, M. C., Kong, Y., Iglesias-Fernández, J., Bernades, G. J. L., Peregrina, J. M., Rovira, C., Bernadó, P., Bruscolini, P., Clausen, H., Lostao, A., Corzana, F. & Hurtado-Guerrero, R. (2015). Dynamic interplay between catalytic and lectin domains of GalNAc-transferases modulates protein O-glycosylation. Nature Communications, 6(6937), DOI: 10.1038/ncomms7937.<br />-DE LAS RIVAS, M., Lira-Navarrete, E., James Paul Daniel, E., Compañón, I., Coelho, H., Diniz, A., Jiménez-Barbero, J., Peregrina, J. M., Clausen, H., Corzana, F., Marcelo, F., Jiménez-Osés, F., Gerken, . A. & Hurtado-Guerrero, R. (2017). The interdomain flexible linker of the polypeptide GalNAc transferases dictates their long-range glycosylation preferences. Nature Communications, 8(1959), DOI: 10.1038/s41467-017-02006-0. <br />-Ghirardello, M., DE LAS RIVAS, M., Lacetera, A., Delso, I., Lira-Navarrete, E,. Tejero, T., Martín-Santamaría, S., Hurtado-Guerrero, R., & Merino, P. (2016). Glycomimetics Targeting Glycosyltransferases: Synthetic, Computational and Structural Studies of Less-Polar Conjugates, Chemistry - A European Journal, 22, 7215-7224.<br />-Liu, F., Xu, K., Xu, Z., DE LAS RIVAS, M., Wang, C., Li, X., Lu, J., Zhou, Y., Delso, I., Merino, P., Hurtado-Guerrero, R., Zhang, Y. & Wu, F. (2017). The small molecule luteolin inhibits N-acetyl-alpha-galactosaminyltransferases and reduces mucin-type O-glycosylation of amyloid precursor protein. Journal of Biological Chemistry, 292(52), pp. 21304-21319. <br />-DE LAS RIVAS, M., Coelho, H., Diniz, A., Lira-Navarrete, E., Compañón, I., Jiménez-Barberó, J., Schjoldager, K., T., Bennett, E. P., Vakhrushev, S. Y., Clausen, H., Corzana, F., Marcelo, F. & Hurtado-Guerrero, R. (2018). Structural analysis of a GalNAc-T2 mutant reveals an induced-fit catalytic mechanism for GalNAc-Ts. Chemistry - A European Journal. DOI: 10.1002/chem.201800701.<br />
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000076841 521__ $$97073$$aPrograma de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
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