Modeling Tuberculosis spreading for the evaluation of new vaccines

Arregui Remón, Sergio
MORENO VEGA, YAMIR (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2018
(Física Teórica)


Abstract: La Tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa que causa más de 10 millones de nuevos casos y 1.5 millones de muertes al año. La actual vacuna, BCG, no es capaz de proporcionar una eficacia consistente, y por ello existe la imperiosa necesidad de desarrollar nuevas vacunas. En este contexto, la modelización matemática puede jugar un papel clave en la evaluación y comparación de estas nuevas vacunas con el propósito final de asistir en la elaboración de políticas y optimización de las estrategias de vacunación.
El objetivo de esta tesis es la creación de un modelo apropiado para la evaluación del impacto de estas nuevas vacunas. Para ello centramos nuestros esfuerzos en dos vertientes distintas: la modelización de la propagación de la Tuberculosis per se, y la parametrización de estas nuevas vacunas para su evaluación con estos nuevos modelos. En lo que se refiere a la modelización de la propagación de la enfermedad, los principales avances propuestos en esta tesis están relacionados con la estructura de edad de las poblaciones. Específicamente implementaremos, por primera vez en un modelo de propagación de TB, contactos dependientes de la edad y la evolución temporal de las pirámides demográficas.
Así, comenzamos la tesis estudiando el problema teórico de implementar patrones de contacto empíricos dependientes de la edad en distintas esructuras demográficas. Es una tendencia actual en epidemiología utilizar estos patrones de contacto por edades heterogéneos, superando así la asunción clásica de mezcla homogénea. Sin embargo, estos patrones de contacto han sido medidos en poco más de una decena de localizaciones diferentes, y queda pendiente la cuestión de hasta que punto unos patrones de contacto que corresponden a una población específica son transferibles a otra localización diferente. En esta tesis estudiamos distintos métodos para proyectar matrices de contacto de una población a otra con distinta estructura demográfica, y analizaremos las difierencias que existen en los patrones de contacto de distintos países. Este estudio es fundamental para la construcción de nuestro modelo en el que pretendemos acoplar patrones de contacto por edades con una evolución temporal de la estructura por edades de la población, de forma que deberemos adaptar esas matrices de contacto por edades en cada paso temporal.
En el siguiente capítulo desarrollamos un modelo de propagación de la Tuberculosis en el que integramos una gran cantidad de datos sobre una Historia Natural para la enfermedad con 19 estados diferentes (incluyendo dos estados de latencia, tres tipos distintos de enfermedad con distinta infecciosidad, y distintos resultados del tratamiento). Así, nuestro modelo utilizará como input, datos de incidencia y mortalidad específicos de cada país, parámetros epidemiológicos con dependencia de la edad obtenidos de diferentes estudios, y, como ya hemos avanzado, incorporamos por primera vez en el campo proyecciones demográficas y matrices de contacto por edades. En este trabajo, identificamos sesgos substanciales arraigados en una descripción inadequada de estos aspectos, a nivel tanto de incidencia y mortalidad agregadas como en su distribución por edades.
Una vez que la base del modelo de propagación de Tuberculosis está establecida, el siguiente paso es el estudio de la parametrización de los efectos de la vacuna en el contexto del modelo introducido. Aunque nuestro objetivo último es estudiar el impacto final que tendrán hipotéticas nuevas vacunas, es fundamental obtener toda la información posible de la actual vacuna BCG, ya que muchos de los efectos y problemas que tiene esta vacuna podrían darse también de forma inevitable en las nuevas vacunas. En concreto, sobre BCG estudiaremos la serie de ensayos clínicos BCG-REVAC, diseñados para intentar discernir qué mecanismo, producido por exposición previa a micobacterias (enmascaramiento y/o bloqueo), está detrás de la variabilidad en la eficacia de BCG medida en distintos lugares. Aunque esta discusión ya había sido realizada cualitativamente, en esta tesis proponemos varios modelos matemáticos (con bloqueo, con enmascaramiento y con los dos efectos), comprobamos cúal de ellos ajusta mejor a los datos obtenidos por esta serie de ensayos clínicos y cuantificamos estos efectos.
A continuación, estudiamos el diseño de ensayos clínicos que se implementarán sobre las nuevas vacunas y que nos proveerán de toda la información posible para su evaluación con un modelo de propagación, ya que debido a la falta de correlaciones de protección de Tuberculosis, los ensayos clínicos son la única forma de determinar la eficacia de una vacuna. La formulación clásica de estos ensayos clínicos ofrece una parametrización muy limitada de la vacuna. En concreto, ofrece un único dato de eficacia contra enfermedad, cuando en realidad existen múltiples mecanismos con los que una vacuna puede interrumpir el ciclo del patógeno, y que permanecen indistinguibles en un ensayo clínico lo que provoca grandes incertidumbre en la posterior evaluación de impacto. Estudiaremos un nuevo diseño para estos ensayos clínicos, capaz de ofrecer una parametrización más completa de la vacuna.
Finalmente, una vez que ya hemos desarrollado un nuevo modelo de propagación de Tuberculosis y hemos estudiado en detalle la descripción de las vacunas en este contexto, evaluamos diferentes vacunas hipotéticas. Nos centraremos en el debate actual sobre la edad óptima de vacunación.


Abstract (other lang.): 

Pal. clave: epidemiologia

Department: Física Teórica

Nota: Presentado: 29 11 2018
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Física Teórica, 2018

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 Record created 2019-01-25, last modified 2019-02-19


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