Valor pronóstico de NT-proBNP y Cistatina C plasmáticos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica agudizada

Morales Rull, José Luis
Pérez Calvo, Juan Ignacio (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2012
(Medicina, Psiquiatría y Dermatología)


Abstract: La familia de los péptidos natriuréticos (PN) comprende un grupo de proteínas segregados por los miocitos de la pared auricular (ANP), el miocardio ventricular (BNP) o la pared vascular (CNP) ante estímulos de distensión. Su respuesta vasodilatadora y natriurética supone un importante mecanismo de regulación y adaptación ante estímulos de estrés vascular, con intervención concreta en el remodelado, la homeostasis de volumen y la respuesta a la isquemia. En la actualidad el interés se centra especialmente en la cuantificación de los niveles plasmáticos del BNP por su alto valor informativo tanto diagnóstico, como pronóstico. El BNP es sintetizado como una pro-hormona, el denominado pro-BNP, con 134 AA. Cuando los cardiomiocitos son estimulados, por ejemplo por distensión de la pared ventricular, el pro-BNP sufre una escisión enzimática por acción de una proteasa que lo transforma en un fragmento terminal, de vida media más larga, inactivo biológicamente, con 76 AA (NT-proBNP) y un fragmento de 31 AA que retiene la actividad biológica (BNP). Ambos fragmentos son vertidos a la sangre y su vida media es de 60 a 120 minutos para el primero y de 20 minutos para el segundo. El interés del pro-BNP radica en su estabilidad y equilibrio con respecto al péptido biológicamente activo ya que su determinación informa del estado de los miocitos cardiacos. Existen tres tipos de receptores con alta afinidad y localizados en las células diana para los pétidos natriuréticos: A, B, C. - Los receptores A y B pertenecen a la familia de la guanilato ciclasa y median actividades biológicas a través de la síntesis y acúmulo intracelular de GMPc. El A, presente en la glándula suprarrenal, riñón y vasos, se une tanto a BNP como ANP. - Los de tipo B predominan en cerebro y se unen al peptido tipo C - El receptor de tipo C se une a los tres tipos de péptidos y una vez unidos, los internaliza y degrada enzimáticamente. Pero además, existen endopeptidasas de túbulos renales y células vasculares, que colaboran a la inactivación de los péptidos circulantes. Áreas de interés de la determinación del pro-BNP A grandes rasgos existen tres áreas en las que la determinación del pro-BNP tiene un alto interés. a) Diagnóstico de la insuficiencia cardiaca (IC) b) Estratificación del pronóstico de la IC c) Monitorización del tratamiento de los pacientes en fallo cardiaco a) Papel del NT-proBNP en el diagnóstico de la IC La utilidad diagnóstica del pro-BNP está fuera de discusión y su uso en contexto clínico está refrendado por la FDA y las principales sociedades científicas con interés en la IC, tanto de ámbito europeo , como norteamericano. No obstante debe resaltarse que su utilidad no es tanto para efectuar un diagnóstico positivo, como para excluir la presencia de IC subyacente en aquellos pacientes con disnea de origen oscuro. Ello es así por su alto valor predictivo negativo, como se discute más adelante. Los niveles de BNP se correlacionan con la presión capilar pulmonar (PCP), la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la fracción de eyección del mismo en la disfunción sistólica. También se han observado niveles elevados en el fallo diastólico y la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Los valores plasmáticos de BNP permiten discriminar con sensibilidad y especificidad, entre los sujetos con disnea, aquellos con trastornos cardiacos de los que padecen enfermedad respiratoria , . Se sabe además que la elevación de BNP está presente también en pacientes con cor pulmonale crónico (CPC) , e igualmente aporta información con valor diagnóstico en el tromboembolismo pulmonar (TEP) 12. El rendimiento diagnóstico de la determinación de pro-BNP varía en función del punto de corte. Con valores por debajo de 50 pg/ml se obtiene un valor predictivo negativo (VPN) del 96% y por debajo de 80 pg/ml tienen un VPN del 91 %. Combinado con el juicio clínico su rendimiento es todavía mejor. En un estudio se estimó que el grupo de pacientes en los que el diagnóstico de IC mediante criterios clínicos se consideró incierto (grado de probabilidad entre 21 y el 79%), la adición de la determinación de pro-BNP con un punto de corte de 100 mg/dL, clasificó correctamente al 74% de los casos y permitió diagnosticar correctamente al 90% de aquellos casos cuya probabilidad de padecer una IC era, a priori, inferior al 20%. b) Estratificación pronóstica de la IC mediante la determinación de pro-BNP Es sabido que el pro-BNP tiene un significado pronóstico, tanto en pacientes con ICC, como en población general. Sin embargo hacer deducciones a partir del valor aislado en un paciente concreto es más problemático ya que las variaciones interindividuales de BNP son marcadas. En un estudio reciente se ha demostrado que variaciones de los valores de BNP, que pueden considerarse dentro del rango establecido como de ¿normalidad¿, y en cualquier caso por debajo de los hallados en el fallo cardiaco, se traducen a largo plazo en diferencias de morbimortalidad cardiovascular . Es decir, los valores basales de BNP en población sana permitirían, de algún modo, hacer predicciones a largo plazo sobre el riesgo cardiovascular a nivel de grupos de población, o probablemente de individuos concretos. No obstante se trata de una observación preliminar por lo que su uso desde un punto de vista clínico es aún controvertido y no puede excluir el juicio clínico . En segundo lugar, el valor de pro-BNP se correlaciona de modo directo con la clase funcional basal del paciente en fallo cardiaco y mantiene su valor pronóstico en pacientes en tratamiento. En un análisis sobre más de 4000 pacientes del studio Val-HeFT, aquellos con una concentración basal de BNP en el quartile más alto(>238 pg/mL) tuvieron una mortalidad a 2 años significativamente mayor que los del menor (<41 pg/mL) (32.4 versus 9.7 percent) . En una cohorte de 102 pacientes con IC en clase functional III o IV, la persistencia de valores elevados de BNP (>240 pg/mL), a pesar de una respuesta clínica al tratamiento, fue un predictor independiente de mortalidad en los dos años siguientes . Además, en pacientes hospitalizados la persistencia de un BNP elevado antes del alta es predictivo de muerte o reingreso . c) monitorización del tratamiento de los pacientes en fallo cardiaco Las concentraciones de BNP plasmático caen tras la administración de un tratamiento eficaz del fallo cardiaco, lo que sugiere que la determinación seriada de BNP puede ayudar en los ajustes del tratamiento 12. En otro estudio, 69 pacientes en fallo cardiaco, se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos. En uno se guió el tratamiento mediante métodos clínicos de respuesta convencionales y en el otro se ajustó el tratamiento en función de un objetivo de BNP plasmático inferior a 200 pg/mL. Al cabo de 6 meses en el segundo grupo la morbilidad fue menor . En segundo lugar, conocemos que los pacientes con ICC atendidos en un servicio de MI, tienen como grupo una alta tasa de mortalidad, próxima al 40% al año del ingreso índice. Por lo que la búsqueda de marcadores pronósticos a corto plazo es de vital importancia. Insuficiencia renal en la Insuficiencia Cardiaca La insuficiencia renal es una situación que coexiste habitualmente con la insuficiencia cardiaca de manera muy precoz . La disminución del gasto cardiaco y el aumento de las resistencias periféricas condiciona una disminución del flujo plasmático a nivel renal que deriva en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona 19, 20. La disminución del aporte sanguineo al riñon produce un fallo renal pre-renal, si no se corrige la insuficiencia cardiaca y se antagonizan los sistemas de compensación, la isquemia persistente derivará en un fallo renal parenquimatoso y el filtrado glomerular quedará dañado de forma irreversible 21. La disfunción renal pre-renal es precoz y ya se encuentra presente cuando la insuficiencia cardiaca es todavía asintomática 19. La insuficiencia renal en la insuficiencia cardiaca ha demostrado ser un predictor de mortalidad independiente de otros factores de riesgo. Este incremento en la mortalidad se produce independientemente de la gravedad de la insuficiencia cardiaca 22-26. En un estudio reciente en el que se registró una disminución de la supervivencia en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca, no se encontraron diferencias significativas entre el subgrupo con insuficiencia renal grave y el subgrupo con insuficiencia renal moderada 27. Estas observaciones sugieren que la sola presencia de insuficiencia renal posee un significado pronóstico negativo independiente de la gravedad de la insuficiencia renal. La disfunción renal constituye un factor pronóstico negativo desde los estadios iniciales de la insuficiencia cardiaca. Los índices que se utilizan en la practica clínica diaria para valorar la presencia de insuficiencia renal son la creatinina plasmática, el aclaramiento de creatinina y la fórmula de CroKcroft-Gault 28,29 . La creatinina plasmática depende de la masa muscular por lo que cuenta con el incoveniente de que sus niveles sean subestimados en las situaciones que predispongan a una reducción de dicha masa muscular como pueden ser la edad avanzada o la inactividad física 30) tan frecuentes en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Solo se registran elevaciones de la creatina plasmática cuando el filtrado glomerular desciende por debajo del 50% aproximadamente. El aclaramiento de creatinina y la fórmula de CG precisan de los niveles de creatinina plasmática para su cálculo por lo que cuentan con el mismo incoveniente. Además la recogida de orina de 24 horas es difícil de realizar en algunos pacientes o la recogida se realiza de forma incorrecta. Aunque existen estudios que consideran aceptable la precisión de la fórmula de GC, otros muestran una alta variabilidad 31,32. Cistatina C La cistatina C es una proteina no glicosilada de 13 KiloDaltons de peso molecular con una tasa de producción endógena constante por parte de todas las células nucleadas y que no se altera por procesos inflamatorios. Se filtra libremente por el glomerulo, no se secreta y se absorbe completamente en los túbulos renales pudiendose determinar fácilmente en plasma. No existe excreción extrarenal. Su ventaja frente a otros marcadores es que sus niveles son independientes del peso, altura, masa muscular, edad y sexo. La cistatina C se eleva de forma precoz tras la instauración de insuficiencia renal 33 constituyendo un índice más preciso de disminución del filtrado glomerular. Areas de interés de la Cistatina C A grandes rasgos existen tres áreas en las que la determinación de Cistatina C puede tener interés. a) Marcador précoz de disfunción renal en el anciano. b) Estratificación del pronóstico de la IC c) Marcador de daño vascular a) Papel de Cistatina C en la detección de disfunción renal. Numerosos estudios han consolidado el papel de la cistatina c como un nuevo marcador de insuficiencia renal más sensible, precoz y preciso que los anteriormente mencionados 31-34. Recientemente se ha objetivado que la cistatina C se puede utilizar como marcador de daño renal en pacientes hipertensos de la misma manera que la determinación de la microalbuminuria 34. b) Estratificación pronóstica de la IC mediante la determinación de Cistatina C Estudios recientes han demostrado que la cistatina C tiene un valor predictivo y pronostico en las enfermedades cardiovasculares 35-37. En lo que concierne a la IC, Sarnak et al. observaron ,en una amplia muestra de pacientes mayores de 65 años sin IC previa, una relación lineal entre los niveles de cistatina y la probabilidad de desarrollar IC que era hasta dos veces mayor tras ajustarla a otros factores de riesgo vascular. Esta relación era manifiesta incluso en los pacientes con cifras de filtrado glomerular superiores a los 60 ml/min 38. La determinación de cistatina C ha demostrado poseer un valor adicional en la estratificación del riesgo en los pacientes con IC. En esta linea Lassus et al estudiaron el valor pronostico de la cistatina C en relacion con el NT-proBNP y otros parámetros de función renal en una cohorte de pacientes muy representativa de la practica clinica habitual; con una edad media de 74 años y con una FEVI preservada en el 50% de los casos. La cistatina C demostró ser un predictor independiente de mortalidad al año muy potente en los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda. Mientras los pacientes con NT-proBNP por encima de la media presentaban un riesgo relativo de mortalidad de 1,5 superior respecto a los que tenían niveles inferiores, una cistatina C por encima de la media se asociaba a una mortalidad tres veces superior tanto a los 30 días como a los 12 meses. El valor pronóstico de la cistatina C en este contexto fue muy superior al de los niveles de creatinina o el aclaramiento estimado según formulas. Además la cistatina C se asociaba con mayor mortalidad incluso en los pacientes con creatinina dentro del rango de normalidad. La combinación de NT-proBNP y cistatina C permitía precisar mejor el riesgo de mortalidad 39 . En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable con FEVI deprimida, la cistatina C también otorga un peor pronóstico, de manera que aquellos pacientes con niveles por encima de la media tienen mayor riesgo de mortalidad o reingreso y mayor necesidad transplante cardiaco. Incluso en pacientes con función renal preservada o NT-proBNP por debajo de la media el riesgo de sufrir alguno de los eventos mencionados es mayor que en aquellos pacientes con cistatina C por debajo de la media 40. Es especialmente interesante la relación lineal que existe entre los niveles de cistatina y mortalidad cardiovascular en pacientes con IC que es independiente de los factores de riesgo vascular clásicos. La asociación de niveles elevados de cistatina C y NT-proBNP puede suponer una mortalidad cardiovascular hasta 17 veces mayor tras un seguimiento de 5 años, respecto a los pacientes que tienen niveles cercanos a la normalidad 41. b) Papel de la Cistatina C como marcador de daño vascular Aunque el valor pronóstico que proporciona la cistatina c se atribuye fundamentalmente a su mayor sensibilidad para detectar alteraciones del filtrado glomerular, no se puede descartar que este valor pronostico dependa de otros mecanismos no relacionados con la función renal. Cistatina C es un potente inhibidor de algunas de las proteasas, conocidas como catepepsinas, que se encuentran implicadas en el proceso de aterogenesis 42 por lo que su incremento podría responder al intento de contrarestar el remodelado que ocurre sobre la pared arterial. Recientemente se ha descrito la relación entre la presencia de rigidez arterial y los niveles de cistatina C 43. Desde este punto de vista la cistatina C se podría estar comportando como un marcador de lesión sobre los organos diana del complejo proceso de remodelado vascular. Aunque no se ha constatado que los niveles elevados de cistatina C se correlacionen con elevación de los marcadores bioquímicos de remodelado ventricular , sí se ha observado una relacion entre cistatina C y algunos de los parámetros ecocardiograficos indicadores de dicho remodelado, como son la hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción diastolica 40,44. En pacientes sin IC establecida niveles muy elevados de cistatina C pueden predecir el desarrollo de IC con FEVI preservada en ausencia de disfunción renal 45 HIPÓTESIS DE TRABAJO A pesar de la evidente utilidad y el atractivo de los biomarcadores en la Insuficiencia Cardiaca, todavía quedan zonas de sombra que invitan a profundizar en la investigación en esta área, en las que basamos este proyecto. Son fundamentalmente 2 aspectos: 1) Los valores de pro-BNP muestran importantes variaciones interindividuales, hasta el punto de que hasta el 24% de los pacientes con IC sintomática pueden presentar valores < 100 pg/mL 46. Combinar su determinación con otros biomarcadores con menor variabilidad interindividual podría ayudar a una estimación pronóstica más precisa. 2) La desarrollo de insuficiencia renal en pacientes con insuficiencia cardiaca es un factor de mal pronostico. Sin embargo los metodos convencionales para la evaluación renal como son los niveles de creatinina y formulas de estimación del filtrado glomerular no son suficientemente sensibles en el paciente de edad avanzada. La determinación plasmatica de cistatina C puede ser útil para determinar de forma más precisa el grado de insuficiencia renal. Los pacientes que ingresan en un servicio de MI con ICC descompensada tienen un aumento de los valores de BNP significativos que han demostrado ser marcadores pronosticos tras el episodio de descompensación. Suponemos que los valores de cistatina C también sufriran una elevación considerable aportando información pronostica a largo plazo. Interesa conocer si los factores capaces de modificar los niveles de cistatina C son distintos a los que modifican los niveles de pro-BNP. Suponemos que dado que cistatina C es un marcador sensible de disfunción renal existira una correlación positiva entre el biomarcador y la estimación del filtrado glomerular. Podemos especular que los pacientes con niveles de cistatina C más elevados independiente de la estimación de la función renal tendrán un peor pronostico. Suponemos que al informar pro-BNP y cistatina C de mecanismos fisiopatológicos distintos, los pacientes con elevación simultanea de ambos biomarcadores se asociará con un peor pronostico, puesto que proporciona información complementaria. Por lo tanto, nuestras hipótesis operativas son: 1. La determinación de cistatina C tiene valor pronostico independiente pro-BNP y otros marcadores de riesgo. 2. La determinación conjunta de pro-BNP y cistatina C tiene un valor pronóstico más discriminativo que la aislada de cada uno de ellos. 3. La determinación de cistatina C permite detectar la disfunción renal de forma más precoz que la determinación de creatinina o la estimación del filtrado glomerular mediante la fórmula de Cocroft- Gault por lo que es esperable una correlación lineal entre ambos. OBJETIVOS Determinar si cistatina C posee un valor pronóstico superior a pro-BNP en pacientes con insuficiencia cardiaca agudizada. Determinar si el valor pronóstico de la combinación de pro-BNP y cistatina C es más discriminativo que la determinación de uno de ellos de forma aislada.

Pal. clave: corazón ; cardiología ; patología cardiovascular

Knowledge area: Medicina y especialidades médicas

Department: Medicina, Psiquiatría y Dermatología

Nota: Presentado: 17 12 2012
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Medicina, Psiquiatría y Dermatología, 2012

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 Record created 2014-11-20, last modified 2019-02-19


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