On the synthesis of polymeric, inorganic and hybrid nanopart(...).pdf

On the synthesis of polymeric, inorganic and hybrid nanoparticles for controlled drug delivery applications. From a molecular level to a whole-body distribution

Ortiz de Solórzano García, Isabel
Arruebo Gordo, Manuel (dir.) ; Sebastián Cabeza, Victor (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2019

Resumen: En esta tesis doctoral, se han desarrollado vectores de liberación de fármacos basados en materiales híbridos para demostrar que es posible una liberación pulsada de fármacos mediante activación externa, haciéndolas potencialmente atractivas para aquellas patologías que necesitan la liberación puntual de una cantidad determinada de fármaco (como por ejemplo tratamientos contra el dolor o desajustes hormonales). Se ha tomado como punto de partida polímeros termosensibles ya conocidos y bien estudiados combinándolos con nanopartículas plasmónicas sensibles a la radiación en el rango del infrarrojo cercano (NIR). Además, se ha considerado la Bupivacaina como fármaco modelo debido a su uso habitual para el tratamiento del dolor crónico asociado a enfermedades del nervio ciático actuando como bloqueo del nervio. En el desarrollo de este trabajo, se han seguido numerosos pasos: desde la síntesis y la caracterización de las nanopartículas plasmónicas y poliméricas hasta el desarrollo de nano y micropartículas híbridas cargadas de fármaco con la habilidad de liberar el fármaco a demanda de manera reversible cuando son activadas externamente con luz. Para conseguir este objetivo, se ha aprovechado la combinación de nuevos métodos de síntesis, como el uso de plataformas de microfluídica, junto con métodos convencionales de síntesis en discontinuo.
Por otro lado, se han tenido en cuenta diferentes puntos de vista en el desarrollo de estos vectores de liberación de fármacos. Se han llevado a cabo simulaciones basadas en dinámica molecular para entender las interacciones fármaco-polímero a escala molecular y con ello conseguir mejores y optimizadas cargas de fármaco. Para ello, se ha realizado el análisis de sistemas sencillos formados por cadenas poliméricas basadas en los polímeros termosensibles usados experimentalmente y la bupivacaina como fármaco modelo. Finalmente, el estudio de la persistencia in vivo de algunos de estos vectores de liberación de fármacos ha acercado el estudio de los mismos a su aplicación final para evaluar su comportamiento y destino final en modelos animales.

Resumen (otro idioma): Drug delivery vectors based on hybrid materials were developed to demonstrate that an externally activated pulsatile drug release is possible, making it potentially attractive for those pathologies that need the release of a specific drug amount at a specific time point (i.e., pain, hormonal disorders, etc.). The starting point were well-known thermoresponsive polymers combined with Near Infrared (NIR) sensitive plasmonic nanoparticles and a selected model drug (i.e., Bupivacaine), normally used for the treatment of chronic pain associated to sciatic nerve disease acting as a peripherial nerve blocker. Different steps were needed to follow to fulfill the aim of the research: from the synthesis and characterization of those polymeric and plasmonic inorganic nanoparticles, to the development of drug-loaded hybrid nano- and micro- drug delivery vectors with reversible ability to release a drug on-demand when externally activated with light. In order to achieve this aim, it was considered the combination of new synthesis methodologies such as the use of microfluidic continuous platforms together with conventional batch approaches. On the other hand, different points of view in the development of those drug delivery vectors were taken into account. Molecular dynamics simulations were carried out to understand drug-polymer interactions at molecular level and achieve large drug loadings. These analysis involved simple systems containing polymeric chains, based on those thermoresponsive materials, and the model drug chosen, bupivacaine. Additionally, in vivo persistence study brought some of these drug delivery vectors close to their final purpose in order to evaluate their in vivo persistence and fate.