| TAZ-TFG-2021-836 |
Productos finales de glicosilación avanzada: efectos sobre el túbulo proximal renal y aplicación clínica
Lozano Martínez, Pablo
Giménez López, Ignacio (dir.)
Universidad de Zaragoza,
MED,
2021
Departamento de Farmacología y Fisiología, Área de Fisiología
Graduado en Medicina
Resumen: Los productos de glicosilación avanzada (AGEs) son unas moléculas que se forman mediante reacciones no enzimáticas de glicación y oxidación de proteínas, a través de un proceso conocido como reacción de Maillard. En condiciones de hiperglucemia como la Diabetes Mellitus (DM) su producción se ve incrementada. Se ha demostrado que los AGEs son capaces de producir daño en el túbulo proximal renal (TP), estructura cada vez más estudiada en relación con el desarrollo de nefropatía diabética (ND).
Entre los distintos mecanismos fisiopatológicos de los AGEs sobre el TP destaca su interacción con el receptor de AGEs (RAGE). De esta forma se van a activar distintas vías de señalización intracelular, que van a provocar un incremento del estrés oxidativo, traslocación nuclear del NF-kB y expresión de factores proinflamatorios y profibróticos como el factor de crecimiento transformante B (TGF-B), factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y otras citocinas. Además, las mayores concentraciones de AGEs y su acúmulo tisular van a ejercer un efecto directo sobre las proteínas de la matriz extracelular (MEC) entre las que destaca el colágeno, produciendo el llamado entrecruzamiento o “crosslinking”. También alterarán la actividad del retículo endoplasmático (RE) y el manejo de las proteínas de la célula. El endotelio de los vasos peritubulares también va a verse afectado, principalmente al alterar la vía de producción del NO y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Como consecuencia, el riñón va a sufrir el proceso de transición epitelial-mesenquimal (EMT) y finalmente evolucionará a fibrosis, la vía última del daño renal. Viendo la importancia de los AGEs, se ha propuesto emplearlos junto con la porción soluble del RAGE (sRAGE) como factor predictor de la evolución hacia ND.
Se han descrito numerosas intervenciones terapéuticas que podrían frenar los efectos de los AGEs. Entre ellas, podemos destacar elementos enfocados en prevenir la formación e inhibir la acción de los AGES (principalmente antioxidantes, intervenciones dietéticas y los conocidos como "AGE-breakers"), moduladores directos del RAGE (como los aptámeros y el FPS-ZM1), anticuerpos monoclonales anti-TGF-B1 y otros fármacos ya conocidos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II).
Entre los distintos mecanismos fisiopatológicos de los AGEs sobre el TP destaca su interacción con el receptor de AGEs (RAGE). De esta forma se van a activar distintas vías de señalización intracelular, que van a provocar un incremento del estrés oxidativo, traslocación nuclear del NF-kB y expresión de factores proinflamatorios y profibróticos como el factor de crecimiento transformante B (TGF-B), factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y otras citocinas. Además, las mayores concentraciones de AGEs y su acúmulo tisular van a ejercer un efecto directo sobre las proteínas de la matriz extracelular (MEC) entre las que destaca el colágeno, produciendo el llamado entrecruzamiento o “crosslinking”. También alterarán la actividad del retículo endoplasmático (RE) y el manejo de las proteínas de la célula. El endotelio de los vasos peritubulares también va a verse afectado, principalmente al alterar la vía de producción del NO y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Como consecuencia, el riñón va a sufrir el proceso de transición epitelial-mesenquimal (EMT) y finalmente evolucionará a fibrosis, la vía última del daño renal. Viendo la importancia de los AGEs, se ha propuesto emplearlos junto con la porción soluble del RAGE (sRAGE) como factor predictor de la evolución hacia ND.
Se han descrito numerosas intervenciones terapéuticas que podrían frenar los efectos de los AGEs. Entre ellas, podemos destacar elementos enfocados en prevenir la formación e inhibir la acción de los AGES (principalmente antioxidantes, intervenciones dietéticas y los conocidos como "AGE-breakers"), moduladores directos del RAGE (como los aptámeros y el FPS-ZM1), anticuerpos monoclonales anti-TGF-B1 y otros fármacos ya conocidos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II).
Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Grado
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