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000120325 005__ 20221220103611.0
000120325 037__ $$aTAZ-TFM-2022-987
000120325 041__ $$aeng
000120325 1001_ $$aOarga Hategan, Alexandru Ioan
000120325 24200 $$aAssessing the robustness and vulnerability of genome-scale constraint-based models.
000120325 24500 $$aEvaluación de la robustez y vulnerabilidad de modelos basados en restricciones a escala genómica.
000120325 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza$$c2022
000120325 506__ $$aby-nc-sa$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/
000120325 520__ $$aA pesar de la creciente emergencia sanitaria que supone la resistencia microbiana a los antibióticos, el ritmo de desarrollo de nuevos medicamentos es lento debido al alto costo y al éxito incierto del proceso. Al mismo tiempo, el desarrollo de las tecnologías de secuenciación ha permitido la integración de datos biológicos en modelos a escala genómica de múltiples microorganismos, los cuales han demostrado ser útiles en áreas como la ingeniería metabólica. Estos modelos tienen el potencial de ofrecer alternativas computacionales más eficientes para la identificación de vulnerabilidades en el metabolismo, los cuales pueden ser potenciales dianas terapéuticas para fármacos. En este trabajo, se definen de manera formal aquellas reacciones químicas del metabolismo que son ampliamente reconocidas como vulnerabilidades del metabolismo. Con el objetivo de aprovechar toda la información disponible en el modelo, se desarrolla un procedimiento para integrar restricciones de crecimiento en la identificación de estas vulnerabilidades. De esta manera, conseguimos identificar vulnerabilidades que son consistentes con un determinado ratio de crecimiento en el modelo. Además de esto, se estudia el efecto que estas restricciones tienen en los métodos de optimización actuales utilizados para la estimación de crecimiento. Además de esto, en este trabajo también se estudian los mecanismos de robustez del metabolismo, esto es, aquellos que le permiten mantener el crecimiento frente a perturbaciones externas. Para ello, se propone un método para identificar aquellos conjuntos de reacciones que resultan esenciales para el crecimiento, y aquellas que resultan redundantes y que por tanto contribuyen a la robustez del metabolismo. Se demuestra que el crecimiento en el metabolismo es el resultado de una combinación de los dos conjuntos anteriores. El problema del cálculo del mínimo conjunto de reacciones necesario para un crecimiento óptimo también se propone formalmente. Se demuestra que este problema es NP-completo y se propone una técnica para reducir el espacio de búsqueda. Finalmente, se demuestra que la variabilidad en el flujo de las reacciones es un indicador de la esencialidad de estas y se discute su relación con la redundancia en el metabolismo. Los métodos propuestos en este trabajo se aplican experimentalmente a un modelo a escala genómica de la bacteria Plasmodium Falciparum.<br />
000120325 521__ $$aMáster Universitario en Ingeniería Informática
000120325 540__ $$aDerechos regulados por licencia Creative Commons
000120325 700__ $$aJúlvez Bueno, Jorge Emilio$$edir.
000120325 7102_ $$aUniversidad de Zaragoza$$bInformática e Ingeniería de Sistemas$$cLenguajes y Sistemas Informáticos
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