Escuer Gracia, Javier
Martínez Barca, Miguel Ángel (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2022
Resumen: La enfermedad arterial coronaria sigue siendo la principal causa de mortalidad en el mundo. La aterosclerosis es la principal causa de enfermedad coronaria y se caracteriza por la acumulación de placa (ateroma) debida a la acumulación anormal de colesterol y otros lípidos, macrófagos, tejido conectivo, calcio y otras sustancias en la pared arterial. Esto provoca un estrechamiento (estenosis) progresivo del vaso que conduce a la reducción parcial o total del flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias hacia el corazón. Además, la posible rotura de una placa aterosclerótica puede dar lugar a la formación de coágulos de sangre (trombos) que, dirigidos hacia órganos diana como el corazón o el cerebro, pueden causar infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares o incluso la muerte.
El tratamiento más habitual de la enfermedad coronaria obstructiva es la intervención coronaria percutánea (ICP), en la que se coloca un stent para ensanchar la luz del vaso y restablecer el flujo sanguíneo. Sin embargo, la principal limitación clínica de esta técnica es la reestenosis intra-stent (RIS), un re-estrechamiento gradual del lumen debido principalmente a la lesión producida en la pared del vaso inducida por el dispositivo tras su implantación. Con la llegada de los stents liberadores de fármacos o stents farmacoactivos (SFAs), la incidencia de la RIS se ha reducido drásticamente. Aunque los SFAs funcionan bien en la mayoría de los casos, su permanencia en el vaso se asocia a un retraso en la cicatrizaci_on del mismo y al riesgo de trombosis. Además, la mayoría de los pacientes han de recibir un tratamiento antiplaquetario caro y prolongado. Además, si se produce RIS, no es factible retirar el stent original e insertar uno nuevo en el mismo lugar, lo que complica la estrategia de revascularización, conduciendo a muchos grupos clínicos a considerar el uso de balones farmacoactivos (BFAs) como una alternativa atractiva a los SFAs para el tratamiento de la enfermedad coronaria en determinadas condiciones anatómicas. En particular, los BFAs pueden utilizarse en el tratamiento de la RIS cuando no es factible insertar otro SFA. Además, los BFAs son cada vez más interesantes en el contexto del tratamiento de pequeñas lesiones de novo. Una de las principales ventajas potenciales de la implantación de un BFA frente a un SFA es que no tienen permanencia en el vaso. Sin embargo, esto puede ser una desventaja, ya que el breve período de aplicación asociado a estos dispositivos presenta solamente una corta ventana para la administración del fármaco.
Como complemento a la gran variedad de estudios psicológicos y clínicos, el uso del modelado y la simulación computacional (in silico) para los dispositivos endovasculares ha surgido como una potente técnica que puede contribuir a abordar algunas de las limitaciones de los a menudo difíciles y costosos análisis experimentales, con modelos centrados en diferentes áreas: mecánica estructural y dinámica de fluidos computacional (CFD), cinética de liberación del fármaco, captación y posterior redistribución en el tejido arterial y respuesta de cicatrización arterial.
Sin embargo, la literatura carece de modelos computacionales que tengan en cuenta adecuadamente la inuencia de la deformación mecánica en el transporte del fármaco. Por lo tanto, se realizó un estudio exhaustivo del efecto del despliegue del stent en las propiedades de transporte de fármacos de la pared arterial, considerada porosa y multicapa. Este modelo incorporó la descripción más avanzada de las propiedades mecánicas del tejido arterial a través de un modelo de material anisotrópico e hiperelástico e incluyó un modelo de unión saturable no lineal para describir el transporte de fármaco en la pared. Se establecieron relaciones entre la fuerza mecánica generada a través de la expansión del dispositivo y la alteración de la difusión en la pared arterial y se realizaron diferentes simulaciones para dilucidar el impacto de dichas alteraciones en la liberación espacio-temporal del fármaco y la subsecuente captación del tejido. La deformación mecánica de la pared arterial dio lugar a la modificación de las propiedades de transporte del fármaco y de las concentraciones de droga en el tejido, poniendo de manifiesto la importancia de acoplar la mecánica de sólidos con el transporte del fármaco.
Los modelos de transporte de fármacos existentes suelen tener dos limitaciones comunes: normalmente descuidan la importante variabilidad geométrica de las arterias y no incorporan la existencia del estado de enfermedad. Teniendo en cuenta estas dos limitaciones, se presentó un estudio computacional del impacto de la curvatura de la arteria coronaria y la composición heterogénea de la placa aterosclerótica en el transporte de fármacos en la pared arterial tras la implantación de un SFA. Los resultados demuestran que la curvatura de la arteria y la composición de la placa tienen importantes inuencias en la distribución espacio-temporal del fármaco, con posibles implicaciones en términos de eficacia del tratamiento.
A pesar de la gran cantidad de modelos que tienen en cuenta los SFAs, sólo existen un pequeño número de modelos in silico centrados en los BFAs, cada uno con su propio conjunto de puntos fuertes y limitaciones. En esta tesis se ha desarrollado el modelo más completo hasta la fecha sobre la administración, el transporte y la retención de fármaco desde un BFA. El modelo incorpora dos fases no lineales de unión (específica y no específica) e incluye la inuencia de la convección en una pared arterial multicapa. Este marco se utilizó para simular la administración de fármacos desde diferentes tipos de plataformas de balones, explorar la inuencia del tiempo de aplicación del BFA, comparar la administración del BFA recubierto con dos fármacos diferentes (sirolimus y paclitaxel) y comparar las simulaciones de los SFAs frente a los BFAs para explorar si existe algún beneficio potencial, en términos de seguridad y eficacia, en el tratamiento de pequeñas lesiones de novo con un BFA frente a un SFA. Los resultados pusieron de manifiesto los ventajas y desventajas de cada dispositivo e indicaron la posibilidad de diseñar un BFA que diera lugar a indicadores de seguridad y eficacia suficientemente similares a los actuales SFA comerciales.
Por último, se propuso un modelo mecanobiológico continuo para describir el complejo proceso de RIS en una arteria coronaria, en términos de densidades/concentraciones de diferentes especies biológicas como los factores de crecimiento, las metaloproteasas, la matriz extracelular, las células musculares lisas (CMLs) contráctiles y sintéticas y las células endoteliales. Se utilizaron ecuaciones de difusión-reacción para modelar el equilibrio de masas entre especies en la pared arterial y se emplearon datos experimentales de la literatura para estimar los parámetros del modelo. Los resultados sugieren que la respuesta de la pared arterial está determinada por el área de daño, la proliferación de las CMLs y el recambio de colágeno. El crecimiento del tejido se definió como resultado de la variación temporal de las células endoteliales, las CMLs y la matriz extracelular, y las predicciones del modelo en términos de porcentaje de estenosis coincidieron con datos clínicos de la literatura.
En resumen, esta tesis doctoral ofrece una investigación sobre varios aspectos relacionados con los dispositivos endovasculares de administración de fármacos en las arterias. Todos los modelos presentados en esta Tesis podrían servir como una poderosa herramienta para la evaluación preclínica y para proporcionar algunas ideas sobre el diseño de nuevos dispositivos endovasculares mucho más eficientes y seguros.
Resumen (otro idioma): Coronary artery disease (CAD) remains the leading cause of mortality in the world. Atherosclerosis is the major contributor of coronary artery disease (CAD) and it is characterized by build-up of plaque (atheroma) due to the abnormal accumulation of cholesterol and other lipids, macrophages, connective tissue, calcium and other substances in the inner lining of the arterial walls. This causes a progressive narrowing (stenosis) of the vessel that leads to the partial or total reduction of the blood flow through the coronary arteries to the heart muscle. Moreover, the possible rupture of an atherosclerotic plaque can lead to the formation of blood clots (thrombi) which, directed towards target organs such as the heart or brain, can cause myocardial infarctions, strokes or even death. The most common treatment for obstructive CAD is percutaneous coronary intervention (PCI) where a stent is deployed to widen the artery and restore blood flow. However, in-stent restenosis (ISR), a gradual luminal re-narrowing mainly due to the vessel wall injury induced by the device, is the major clinical limitation of this technique. With the advent of drug-eluting stents (DESs), the incidence of ISR has been dramatically reduced. While DESs work well in the majority of cases, their permanency in the vessel is associated with delayed healing of the vessel and thrombosis risk, with most patients receiving an expensive and prolonged course of dual antiplatelet therapy. Moreover, if ISR occurs, it is not feasible to remove the original stent and insert a new one, which complicates the repeat revascularization strategy, leading many clinical groups to consider the use of drug-coated balloons (DCBs) as an alternative as an attractive alternative to DESs for the treatment of CAD in certain anatomical conditions. In particular, DCBs may be used in the treatment of ISR, where it is not feasible to insert a further DES. Moreover, DCBs are becoming increasingly interesting in the context of treating small de novo lesions. A key potential advantage of deploying a DCB over a DES is the lack of permanency. However, this may potentially be a disadvantage, where the brief period of deployment associated with DCBs presents only a short window for drug to be delivered. Complementary to the wide variety of physiological and clinical studies, the use of computational (in silico) modelling and simulation for endovascular devices has emerged as a powerful technique that can contribute to address some of the limitations of often difficult and expensive experimental analysis, with models focusing on different areas: structural mechanics and computational fluid dynamics (CFD), drug elution kinetics, uptake and subsequent redistribution within the arterial tissue and arterial healing response. However, the literature is lacking computational models that adequately take into account both the influence of mechanical deformation on drug transport. Therefore, a comprehensive study of the effect of stent deployment on the drug transport properties of a multilayer porous arterial wall was provided. This model incorporated the state-of-the art description of the mechanical properties of arterial tissue through an anisotropic, hyperelastic material model and included a nonlinear saturable binding model to describe drug transport in the arterial wall. Relationships between mechanical force generated through device expansion and alteration in diffusion within the arterial wall were established and different simulations to elucidate the impact of such alterations in spatio-temporal drug release and tissue uptake were performed. Mechanical deformation of the arterial wall results in modified drug transport properties and tissue drug concentrations, highlighting the importance of coupling solid mechanics with drug transport. Existing drug transport models generally have two common limitations: typically neglect the significant geometrical variability of the arteries and do not incorporate the existence of disease state. Focused on these limitations, a computational study of the impact of the curvature of the coronary artery and the heterogeneous composition of the atherosclerotic plaque on drug transport in the arterial wall following DES implantation was provided. The results demonstrate that arterial curvature and plaque composition have important influences on the spatio-temporal distribution of drug, with potential implications in terms of e_ectiveness of the treatment. Despite the plethora of models that consider DESs, there are only a handful of in-silico models focused on DCBs, each with their own set of strengths and limitations. The most comprehensive model of DCB delivery, transport and retention to date has been developed in this Thesis. The model incorporated two nonlinear phases of binding (specific and non-specific) and included the influence of advection, within a multilayer arterial wall. This framework was used to simulate drug delivery from different types of balloon platform, explore the influence of DCB application time, compare DCB delivery of two different drugs (sirolimus and paclitaxel) and compare simulations of DESs vs DCBs to explore if there are any potential benefits, in terms of safety and efficacy, of treating small de novo lesions with a DCB vs a DES. The results highlighted the pros and cons of each device and indicated the potential for designing a DCB that gives rise to sufficiently similar safety and efficacy indicators as current commercial DESs. Finally, a continuum mechanobiological model was proposed to describe the complex restenosis process following the insertion of a stent into a coronary artery, in terms of densities/concentrations of important species such as growth factors, matrix metalloproteinases, extracellular matrix (ECM), contractile and synthetic smooth muscle cells (SMCs) and endothelial cells (ECs). Diffusion-reaction equations were used for modelling the mass balance between species in the arterial wall and experimental data from the literature were used in order to estimate model parameters. The results suggested that the arterial wall response was driven by the damage area, proliferation of SMCs and the collagen turnover. Tissue growth was defined as a result of the change over time of ECs, SMCs and ECM, and model predictions in terms of percentage of stenosis were in good agreement with clinical data. To summarize, this PhD Thesis provides a research study on several aspects related to drug-delivery endovascular devices in arteries. All the models presented in this Thesis could serve as a powerful tool for the pre-clinical evaluation and to provide some insights on the design of newer endovascular devices much more efficient and safer.
El tratamiento más habitual de la enfermedad coronaria obstructiva es la intervención coronaria percutánea (ICP), en la que se coloca un stent para ensanchar la luz del vaso y restablecer el flujo sanguíneo. Sin embargo, la principal limitación clínica de esta técnica es la reestenosis intra-stent (RIS), un re-estrechamiento gradual del lumen debido principalmente a la lesión producida en la pared del vaso inducida por el dispositivo tras su implantación. Con la llegada de los stents liberadores de fármacos o stents farmacoactivos (SFAs), la incidencia de la RIS se ha reducido drásticamente. Aunque los SFAs funcionan bien en la mayoría de los casos, su permanencia en el vaso se asocia a un retraso en la cicatrizaci_on del mismo y al riesgo de trombosis. Además, la mayoría de los pacientes han de recibir un tratamiento antiplaquetario caro y prolongado. Además, si se produce RIS, no es factible retirar el stent original e insertar uno nuevo en el mismo lugar, lo que complica la estrategia de revascularización, conduciendo a muchos grupos clínicos a considerar el uso de balones farmacoactivos (BFAs) como una alternativa atractiva a los SFAs para el tratamiento de la enfermedad coronaria en determinadas condiciones anatómicas. En particular, los BFAs pueden utilizarse en el tratamiento de la RIS cuando no es factible insertar otro SFA. Además, los BFAs son cada vez más interesantes en el contexto del tratamiento de pequeñas lesiones de novo. Una de las principales ventajas potenciales de la implantación de un BFA frente a un SFA es que no tienen permanencia en el vaso. Sin embargo, esto puede ser una desventaja, ya que el breve período de aplicación asociado a estos dispositivos presenta solamente una corta ventana para la administración del fármaco.
Como complemento a la gran variedad de estudios psicológicos y clínicos, el uso del modelado y la simulación computacional (in silico) para los dispositivos endovasculares ha surgido como una potente técnica que puede contribuir a abordar algunas de las limitaciones de los a menudo difíciles y costosos análisis experimentales, con modelos centrados en diferentes áreas: mecánica estructural y dinámica de fluidos computacional (CFD), cinética de liberación del fármaco, captación y posterior redistribución en el tejido arterial y respuesta de cicatrización arterial.
Sin embargo, la literatura carece de modelos computacionales que tengan en cuenta adecuadamente la inuencia de la deformación mecánica en el transporte del fármaco. Por lo tanto, se realizó un estudio exhaustivo del efecto del despliegue del stent en las propiedades de transporte de fármacos de la pared arterial, considerada porosa y multicapa. Este modelo incorporó la descripción más avanzada de las propiedades mecánicas del tejido arterial a través de un modelo de material anisotrópico e hiperelástico e incluyó un modelo de unión saturable no lineal para describir el transporte de fármaco en la pared. Se establecieron relaciones entre la fuerza mecánica generada a través de la expansión del dispositivo y la alteración de la difusión en la pared arterial y se realizaron diferentes simulaciones para dilucidar el impacto de dichas alteraciones en la liberación espacio-temporal del fármaco y la subsecuente captación del tejido. La deformación mecánica de la pared arterial dio lugar a la modificación de las propiedades de transporte del fármaco y de las concentraciones de droga en el tejido, poniendo de manifiesto la importancia de acoplar la mecánica de sólidos con el transporte del fármaco.
Los modelos de transporte de fármacos existentes suelen tener dos limitaciones comunes: normalmente descuidan la importante variabilidad geométrica de las arterias y no incorporan la existencia del estado de enfermedad. Teniendo en cuenta estas dos limitaciones, se presentó un estudio computacional del impacto de la curvatura de la arteria coronaria y la composición heterogénea de la placa aterosclerótica en el transporte de fármacos en la pared arterial tras la implantación de un SFA. Los resultados demuestran que la curvatura de la arteria y la composición de la placa tienen importantes inuencias en la distribución espacio-temporal del fármaco, con posibles implicaciones en términos de eficacia del tratamiento.
A pesar de la gran cantidad de modelos que tienen en cuenta los SFAs, sólo existen un pequeño número de modelos in silico centrados en los BFAs, cada uno con su propio conjunto de puntos fuertes y limitaciones. En esta tesis se ha desarrollado el modelo más completo hasta la fecha sobre la administración, el transporte y la retención de fármaco desde un BFA. El modelo incorpora dos fases no lineales de unión (específica y no específica) e incluye la inuencia de la convección en una pared arterial multicapa. Este marco se utilizó para simular la administración de fármacos desde diferentes tipos de plataformas de balones, explorar la inuencia del tiempo de aplicación del BFA, comparar la administración del BFA recubierto con dos fármacos diferentes (sirolimus y paclitaxel) y comparar las simulaciones de los SFAs frente a los BFAs para explorar si existe algún beneficio potencial, en términos de seguridad y eficacia, en el tratamiento de pequeñas lesiones de novo con un BFA frente a un SFA. Los resultados pusieron de manifiesto los ventajas y desventajas de cada dispositivo e indicaron la posibilidad de diseñar un BFA que diera lugar a indicadores de seguridad y eficacia suficientemente similares a los actuales SFA comerciales.
Por último, se propuso un modelo mecanobiológico continuo para describir el complejo proceso de RIS en una arteria coronaria, en términos de densidades/concentraciones de diferentes especies biológicas como los factores de crecimiento, las metaloproteasas, la matriz extracelular, las células musculares lisas (CMLs) contráctiles y sintéticas y las células endoteliales. Se utilizaron ecuaciones de difusión-reacción para modelar el equilibrio de masas entre especies en la pared arterial y se emplearon datos experimentales de la literatura para estimar los parámetros del modelo. Los resultados sugieren que la respuesta de la pared arterial está determinada por el área de daño, la proliferación de las CMLs y el recambio de colágeno. El crecimiento del tejido se definió como resultado de la variación temporal de las células endoteliales, las CMLs y la matriz extracelular, y las predicciones del modelo en términos de porcentaje de estenosis coincidieron con datos clínicos de la literatura.
En resumen, esta tesis doctoral ofrece una investigación sobre varios aspectos relacionados con los dispositivos endovasculares de administración de fármacos en las arterias. Todos los modelos presentados en esta Tesis podrían servir como una poderosa herramienta para la evaluación preclínica y para proporcionar algunas ideas sobre el diseño de nuevos dispositivos endovasculares mucho más eficientes y seguros.
Resumen (otro idioma): Coronary artery disease (CAD) remains the leading cause of mortality in the world. Atherosclerosis is the major contributor of coronary artery disease (CAD) and it is characterized by build-up of plaque (atheroma) due to the abnormal accumulation of cholesterol and other lipids, macrophages, connective tissue, calcium and other substances in the inner lining of the arterial walls. This causes a progressive narrowing (stenosis) of the vessel that leads to the partial or total reduction of the blood flow through the coronary arteries to the heart muscle. Moreover, the possible rupture of an atherosclerotic plaque can lead to the formation of blood clots (thrombi) which, directed towards target organs such as the heart or brain, can cause myocardial infarctions, strokes or even death. The most common treatment for obstructive CAD is percutaneous coronary intervention (PCI) where a stent is deployed to widen the artery and restore blood flow. However, in-stent restenosis (ISR), a gradual luminal re-narrowing mainly due to the vessel wall injury induced by the device, is the major clinical limitation of this technique. With the advent of drug-eluting stents (DESs), the incidence of ISR has been dramatically reduced. While DESs work well in the majority of cases, their permanency in the vessel is associated with delayed healing of the vessel and thrombosis risk, with most patients receiving an expensive and prolonged course of dual antiplatelet therapy. Moreover, if ISR occurs, it is not feasible to remove the original stent and insert a new one, which complicates the repeat revascularization strategy, leading many clinical groups to consider the use of drug-coated balloons (DCBs) as an alternative as an attractive alternative to DESs for the treatment of CAD in certain anatomical conditions. In particular, DCBs may be used in the treatment of ISR, where it is not feasible to insert a further DES. Moreover, DCBs are becoming increasingly interesting in the context of treating small de novo lesions. A key potential advantage of deploying a DCB over a DES is the lack of permanency. However, this may potentially be a disadvantage, where the brief period of deployment associated with DCBs presents only a short window for drug to be delivered. Complementary to the wide variety of physiological and clinical studies, the use of computational (in silico) modelling and simulation for endovascular devices has emerged as a powerful technique that can contribute to address some of the limitations of often difficult and expensive experimental analysis, with models focusing on different areas: structural mechanics and computational fluid dynamics (CFD), drug elution kinetics, uptake and subsequent redistribution within the arterial tissue and arterial healing response. However, the literature is lacking computational models that adequately take into account both the influence of mechanical deformation on drug transport. Therefore, a comprehensive study of the effect of stent deployment on the drug transport properties of a multilayer porous arterial wall was provided. This model incorporated the state-of-the art description of the mechanical properties of arterial tissue through an anisotropic, hyperelastic material model and included a nonlinear saturable binding model to describe drug transport in the arterial wall. Relationships between mechanical force generated through device expansion and alteration in diffusion within the arterial wall were established and different simulations to elucidate the impact of such alterations in spatio-temporal drug release and tissue uptake were performed. Mechanical deformation of the arterial wall results in modified drug transport properties and tissue drug concentrations, highlighting the importance of coupling solid mechanics with drug transport. Existing drug transport models generally have two common limitations: typically neglect the significant geometrical variability of the arteries and do not incorporate the existence of disease state. Focused on these limitations, a computational study of the impact of the curvature of the coronary artery and the heterogeneous composition of the atherosclerotic plaque on drug transport in the arterial wall following DES implantation was provided. The results demonstrate that arterial curvature and plaque composition have important influences on the spatio-temporal distribution of drug, with potential implications in terms of e_ectiveness of the treatment. Despite the plethora of models that consider DESs, there are only a handful of in-silico models focused on DCBs, each with their own set of strengths and limitations. The most comprehensive model of DCB delivery, transport and retention to date has been developed in this Thesis. The model incorporated two nonlinear phases of binding (specific and non-specific) and included the influence of advection, within a multilayer arterial wall. This framework was used to simulate drug delivery from different types of balloon platform, explore the influence of DCB application time, compare DCB delivery of two different drugs (sirolimus and paclitaxel) and compare simulations of DESs vs DCBs to explore if there are any potential benefits, in terms of safety and efficacy, of treating small de novo lesions with a DCB vs a DES. The results highlighted the pros and cons of each device and indicated the potential for designing a DCB that gives rise to sufficiently similar safety and efficacy indicators as current commercial DESs. Finally, a continuum mechanobiological model was proposed to describe the complex restenosis process following the insertion of a stent into a coronary artery, in terms of densities/concentrations of important species such as growth factors, matrix metalloproteinases, extracellular matrix (ECM), contractile and synthetic smooth muscle cells (SMCs) and endothelial cells (ECs). Diffusion-reaction equations were used for modelling the mass balance between species in the arterial wall and experimental data from the literature were used in order to estimate model parameters. The results suggested that the arterial wall response was driven by the damage area, proliferation of SMCs and the collagen turnover. Tissue growth was defined as a result of the change over time of ECs, SMCs and ECM, and model predictions in terms of percentage of stenosis were in good agreement with clinical data. To summarize, this PhD Thesis provides a research study on several aspects related to drug-delivery endovascular devices in arteries. All the models presented in this Thesis could serve as a powerful tool for the pre-clinical evaluation and to provide some insights on the design of newer endovascular devices much more efficient and safer.
Pal. clave: arterioesclerosis y ateroesclerosis
Titulación: Programa de Doctorado en Ingeniería Mecánica
Plan(es): Plan 514
Nota: Presentado: 03 11 2022
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2022
-
Enlace permanente:
Visitas y descargas
Registro creado el 2023-02-27, última modificación el 2023-02-27
