Moreo Lapieza, Eduardo Javier
Aguiló Anento, Juan Ignacio (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2023
Resumen: Desde el trabajo de William Coley a finales del siglo XIX, quedó claro que los microorganismos vivos podían aprovecharse para el tratamiento del cáncer. Numerosos estudios preclínicos y ensayos clínicos durante el siglo XX condujeron a la aprobación de la vacuna viva para la tuberculosis, el Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), para el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (CVNMI). Además, mediante el uso de modelos experimentales, quedó establecido que la actividad antitumoral de BCG se basa en la estimulación del sistema inmune.
Aunque la terapia basada en la administración intravesical de BCG para el CVNMI es una de las inmunoterapias más exitosas hasta la fecha, presenta ciertas deficiencias. Una fracción importante de los pacientes no se beneficia de este tipo de terapia, y los efectos secundarios adversos pueden provocar la interrupción del tratamiento, lo que conduce a versiones modificadas con una eficacia terapéutica subóptima. Además, durante los últimos diez años ha habido una grave escasez de BCG a nivel mundial, lo que ha obligado al uso de otras aproximaciones terapéuticas o dosis reducidas de BCG. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos alternativos para esta clase de pacientes. Dado el éxito de la terapia bacteriana en el campo del cáncer de vejiga, un conocimiento más profundo de su mecanismo de acción podría conducir a una mejora de este tipo de tratamiento.
En la primera parte de este trabajo nos propusimos estudiar los factores bacterianos y asociados al huésped implicados en la eficacia antitumoral de las micobacterias vivas atenuadas para el cáncer de vejiga. Aprovechamos el hecho de que podíamos comparar directamente dos vacunas contra la tuberculosis distintas: BCG y MTBVAC. Mediante la comparación de su comportamiento en modelos experimentales de cáncer de vejiga en ratones, descubrimos que la capacidad de las bacterias para colonizar la vejiga estaba íntimamente relacionada con la eficacia del tratamiento. Es importante destacar que logramos identificar genes ausentes en BCG y presentes en MTBVAC que explicasen el
mayor potencial terapéutico de esta última vacuna. Además, analizamos la respuesta inmune frente al tumor en la vejiga, mostrando que el tratamiento bacteriano intravesical era capaz de inducir respuestas dependientes de células T específicas del tumor. Por último, la eficacia terapéutica de MTBVAC intravesical en un modelo de cáncer de vejiga en ratón se vio claramente potenciada por la administración sistémica de anticuerpos bloqueantes del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1.
En la segunda parte de esta tesis, diseñamos una estrategia para localizar BCG en el pulmón con el objetivo de tratar tumores pulmonares primarios o metastásicos en modelos experimentales en el ratón. Se observó que la administración intravenosa de BCG en el ratón estimuló específicamente la respuesta inmunitaria antitumoral en el pulmón (tanto innata como adaptativa), que pudo potenciarse aún más mediante la inhibición del punto de control inmunitario PD-L1. Por lo tanto, con los resultados obtenidos en esta parte proponemos que el éxito de BCG en cáncer de vejiga y melanoma también podría aplicarse al campo de la oncología torácica.
Resumen (otro idioma):
Aunque la terapia basada en la administración intravesical de BCG para el CVNMI es una de las inmunoterapias más exitosas hasta la fecha, presenta ciertas deficiencias. Una fracción importante de los pacientes no se beneficia de este tipo de terapia, y los efectos secundarios adversos pueden provocar la interrupción del tratamiento, lo que conduce a versiones modificadas con una eficacia terapéutica subóptima. Además, durante los últimos diez años ha habido una grave escasez de BCG a nivel mundial, lo que ha obligado al uso de otras aproximaciones terapéuticas o dosis reducidas de BCG. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar tratamientos alternativos para esta clase de pacientes. Dado el éxito de la terapia bacteriana en el campo del cáncer de vejiga, un conocimiento más profundo de su mecanismo de acción podría conducir a una mejora de este tipo de tratamiento.
En la primera parte de este trabajo nos propusimos estudiar los factores bacterianos y asociados al huésped implicados en la eficacia antitumoral de las micobacterias vivas atenuadas para el cáncer de vejiga. Aprovechamos el hecho de que podíamos comparar directamente dos vacunas contra la tuberculosis distintas: BCG y MTBVAC. Mediante la comparación de su comportamiento en modelos experimentales de cáncer de vejiga en ratones, descubrimos que la capacidad de las bacterias para colonizar la vejiga estaba íntimamente relacionada con la eficacia del tratamiento. Es importante destacar que logramos identificar genes ausentes en BCG y presentes en MTBVAC que explicasen el
mayor potencial terapéutico de esta última vacuna. Además, analizamos la respuesta inmune frente al tumor en la vejiga, mostrando que el tratamiento bacteriano intravesical era capaz de inducir respuestas dependientes de células T específicas del tumor. Por último, la eficacia terapéutica de MTBVAC intravesical en un modelo de cáncer de vejiga en ratón se vio claramente potenciada por la administración sistémica de anticuerpos bloqueantes del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1.
En la segunda parte de esta tesis, diseñamos una estrategia para localizar BCG en el pulmón con el objetivo de tratar tumores pulmonares primarios o metastásicos en modelos experimentales en el ratón. Se observó que la administración intravenosa de BCG en el ratón estimuló específicamente la respuesta inmunitaria antitumoral en el pulmón (tanto innata como adaptativa), que pudo potenciarse aún más mediante la inhibición del punto de control inmunitario PD-L1. Por lo tanto, con los resultados obtenidos en esta parte proponemos que el éxito de BCG en cáncer de vejiga y melanoma también podría aplicarse al campo de la oncología torácica.
Resumen (otro idioma):
Pal. clave: inmunología
Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
Plan(es): Plan 485
Área de conocimiento: Ciencias
Nota: Presentado: 29 03 2023
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2023
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Registro creado el 2023-07-28, última modificación el 2023-07-28
