Gómara Lomero, Marta María
Ramón García, Santiago (dir.) ; Aínsa Claver, José Antonio (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2023
Resumen: La resistencia a los antimicrobianos (RAM), conocida como la "pandemia silenciosa", es un importante problema de salud pública que se ha agravado aún más tras la pandemia COVID, debido al aumento en el consumo y uso incorrecto de los antibióticos. El problema de la RAM causa actualmente casi 5 millones de muertes cada año a nivel mundial, y estas cifras podrían incrementarse hasta 10 millones para el año 2050 si no se toman medidas para prevenir esta situación. La falta de nuevos antimicrobianos en el mercado ha contribuido a la rápida diseminación de bacterias multirresistentes a la mayoría de los antibióticos disponibles. Como consecuencia, el tratamiento de estas infecciones supone un reto para los sistemas sanitarios.
En concreto, Klebsiella pneumoniae es uno de los patógenos que tiene mayor relevancia clínica por su gravedad y dificultad de erradicación bacteriana, y se considera prioritario para la búsqueda urgente de nuevos tratamientos eficaces. Actualmente, el tratamiento de las cepas multirresistentes supone la combinación de varios antibióticos, aunque las tasas de eficacia son variables.
El proceso tradicional de descubrimiento y desarrollo (D+D) de antimicrobianos supone una elevada inversión de capital y tiempo para las empresas farmacéuticas, por lo que este modelo ha sido abandonado por otros más rentables. En los últimos años, el reposicionamiento de fármacos se considera una estrategia más atractiva y rápida para sacar al mercado nuevos tratamientos, puesto que identifica propiedades antimicrobianas no conocidas en fármacos comercializados para otra indicación, con datos de seguridad ya descritos. La principal limitación del reposicionamiento de fármacos es que la nueva indicación antimicrobiana sea activa a dosis mayores que la indicación anterior, lo que podría resultar en problemas de toxicidad. Como solución, se ha demostrado que la combinación de fármacos con efecto sinérgico (mayor potencia conjunta que por separado) permite reducir las dosis y minimizar los posibles efectos adversos. La reutilización y la sinergia son, pues, los conceptos centrales de este trabajo.
Esta Tesis está dividida en tres capítulos que describen la búsqueda y validación de combinaciones sinérgicas frente a K. pneumoniae. Cada capítulo incluye una introducción específica, así como una discusión final de los resultados generados.
El capítulo 1 describe el proceso de desarrollo y ensayo de cribado de una biblioteca de fármacos aprobados clínicamente por la FDA frente a fármacos de último recurso contra K. pneumoniae MDR (fosfomicina, colistina y tigeciclina), que permitió identificar combinaciones sinérgicas. Posteriormente, se caracterizó la actividad de las combinaciones identificadas mediante ensayos secundarios de sinergia. Como resultado, se identificaron seis combinaciones novedosas basadas en fármacos no antibióticos, y se priorizaron varias combinaciones sinérgicas con potencial clínico-traslacional.
Los capítulos 2 y 3 exploran el proceso de validación in vitro de combinaciones basadas en dos fármacos identificados en el cribado anterior, zidovudina y azitromicina respectivamente, frente a una colección de aislados de K. pneumoniae con diferentes mecanismos de susceptibilidad y resistencia antimicrobiana. Para ello, se evaluó la actividad de dichas combinaciones con otras utilizadas actualmente en el ámbito clínico para el tratamiento de infecciones por K. pneumoniae multirresistente. En ambos estudios, se encontraron altos porcentajes de sinergia y actividad bactericida con las nuevas combinaciones, incluso superiores a las combinaciones habituales.
En particular, aunque ya se conocían las propiedades antibacterianas de zidovudina, en el capítulo 2 se destaca la potente actividad de zidovudina con ceftazidima-avibactam, una combinación novedosa no descrita anteriormente, y con fosfomicina (en concordancia con un estudio publicado recientemente), a concentraciones efectivas equivalentes a las fisiológicas tras dosis estándar.
En el capítulo 3, se destacaron los efectos combinados de azitromicina con fosfomicina y colistina, llegando a erradicar la mayoría de las cepas. Estos resultados podrían cambiar el paradigma actual y sugieren que azitromicina podría reposicionarse como tratamiento de enterobacterias multirresistentes.
Como conclusión, los resultados de esta tesis validan un enfoque novedoso en la búsqueda de nuevos tratamientos más eficaces contra K. pneumoniae. Se demostró que tanto zidovudina como azitromicina actúan in vitro como buenos candidatos en terapia combinada con antibióticos de uso clínico frente a K. pneumoniae.
Resumen (otro idioma):
En concreto, Klebsiella pneumoniae es uno de los patógenos que tiene mayor relevancia clínica por su gravedad y dificultad de erradicación bacteriana, y se considera prioritario para la búsqueda urgente de nuevos tratamientos eficaces. Actualmente, el tratamiento de las cepas multirresistentes supone la combinación de varios antibióticos, aunque las tasas de eficacia son variables.
El proceso tradicional de descubrimiento y desarrollo (D+D) de antimicrobianos supone una elevada inversión de capital y tiempo para las empresas farmacéuticas, por lo que este modelo ha sido abandonado por otros más rentables. En los últimos años, el reposicionamiento de fármacos se considera una estrategia más atractiva y rápida para sacar al mercado nuevos tratamientos, puesto que identifica propiedades antimicrobianas no conocidas en fármacos comercializados para otra indicación, con datos de seguridad ya descritos. La principal limitación del reposicionamiento de fármacos es que la nueva indicación antimicrobiana sea activa a dosis mayores que la indicación anterior, lo que podría resultar en problemas de toxicidad. Como solución, se ha demostrado que la combinación de fármacos con efecto sinérgico (mayor potencia conjunta que por separado) permite reducir las dosis y minimizar los posibles efectos adversos. La reutilización y la sinergia son, pues, los conceptos centrales de este trabajo.
Esta Tesis está dividida en tres capítulos que describen la búsqueda y validación de combinaciones sinérgicas frente a K. pneumoniae. Cada capítulo incluye una introducción específica, así como una discusión final de los resultados generados.
El capítulo 1 describe el proceso de desarrollo y ensayo de cribado de una biblioteca de fármacos aprobados clínicamente por la FDA frente a fármacos de último recurso contra K. pneumoniae MDR (fosfomicina, colistina y tigeciclina), que permitió identificar combinaciones sinérgicas. Posteriormente, se caracterizó la actividad de las combinaciones identificadas mediante ensayos secundarios de sinergia. Como resultado, se identificaron seis combinaciones novedosas basadas en fármacos no antibióticos, y se priorizaron varias combinaciones sinérgicas con potencial clínico-traslacional.
Los capítulos 2 y 3 exploran el proceso de validación in vitro de combinaciones basadas en dos fármacos identificados en el cribado anterior, zidovudina y azitromicina respectivamente, frente a una colección de aislados de K. pneumoniae con diferentes mecanismos de susceptibilidad y resistencia antimicrobiana. Para ello, se evaluó la actividad de dichas combinaciones con otras utilizadas actualmente en el ámbito clínico para el tratamiento de infecciones por K. pneumoniae multirresistente. En ambos estudios, se encontraron altos porcentajes de sinergia y actividad bactericida con las nuevas combinaciones, incluso superiores a las combinaciones habituales.
En particular, aunque ya se conocían las propiedades antibacterianas de zidovudina, en el capítulo 2 se destaca la potente actividad de zidovudina con ceftazidima-avibactam, una combinación novedosa no descrita anteriormente, y con fosfomicina (en concordancia con un estudio publicado recientemente), a concentraciones efectivas equivalentes a las fisiológicas tras dosis estándar.
En el capítulo 3, se destacaron los efectos combinados de azitromicina con fosfomicina y colistina, llegando a erradicar la mayoría de las cepas. Estos resultados podrían cambiar el paradigma actual y sugieren que azitromicina podría reposicionarse como tratamiento de enterobacterias multirresistentes.
Como conclusión, los resultados de esta tesis validan un enfoque novedoso en la búsqueda de nuevos tratamientos más eficaces contra K. pneumoniae. Se demostró que tanto zidovudina como azitromicina actúan in vitro como buenos candidatos en terapia combinada con antibióticos de uso clínico frente a K. pneumoniae.
Resumen (otro idioma):
Pal. clave: antibióticos ; bacterias ; microbiología clínica ; microbiología
Titulación: Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Biotecnológicas
Plan(es): Plan 495
Área de conocimiento: Ciencias de la Salud
Nota: Presentado: 05 05 2023
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2023
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Registro creado el 2023-09-20, última modificación el 2023-09-20
