000127734 001__ 127734 000127734 005__ 20231005174659.0 000127734 037__ $$aTESIS-2023-175 000127734 041__ $$aspa 000127734 1001_ $$aJiménez Alduán, Nelia 000127734 24500 $$aEstudio de la apoptosis inducida por el inhibidor de proteasoma ixazomib en células de mieloma. Evaluación de factores de resistencia y análisis de su potenciacion por agonistas BH3 000127734 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad$$c2022 000127734 300__ $$a332 000127734 4900_ $$aTesis de la Universidad de Zaragoza$$v2023-174$$x2254-7606 000127734 500__ $$aPresentado: 13 05 2022 000127734 502__ $$aTesis-Univ. Zaragoza, , 2022$$bZaragoza, Universidad de Zaragoza$$c2022 000127734 506__ $$aby-nc$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es 000127734 520__ $$aEl mieloma múltiple constituye el 10% de las neoplasias hematológicas y se caracteriza por la proliferación descontrolada y acumulación en la médula ósea de células B plasmáticas. A pesar de todos los tratamientos aprobados recientemente contra esta enfermedad, el mieloma múltiple sigue siendo incurable. <br />El tratamiento con mejor resultado hasta la fecha es el uso de inhibidores de la subunidad ß5 del proteasoma 26S. El primer inhibidor del proteasoma introducido en la clínica fue bortezomib, un inhibidor reversible de la subunidad ß5 del proteasoma, pero con efectos secundarios y resistencias. Para salvar las resistencias generadas por bortezomib se introdujo en la clínica el inhibidor irreversible del proteasoma, denominado carfilzomib. Ese último, al igual que bortezomib, también genera resistencias, por lo que se aprobó un tercer inhibidor de proteasoma, denominado ixazomib. Ixazomib es un inhibidor reversible de la subunidad ß5 del proteasoma, como bortezomib, pero con características muy similares a carfilzomib. Se ha descrito con anterioridad su capacidad de generar apoptosis en células de mieloma, pero se desconoce precisamente el mecanismo por el cuál actúa. <br />Paralelamente al uso en la clínica de los inhibidores de proteasoma, se están desarrollando pequeños compuestos similares a las proteínas BH3-only implicadas en la apoptosis. Se desconoce si su empleo junto a los inhibidores de proteasoma potencia la apoptosis y si dicha combinación sería capaz de contrarrestar las resistencias generadas por los inhibidores de proteasoma solos. <br />En este trabajo hemos analizado el mecanismo de apoptosis inducida por ixazomib en células de mieloma y el posible papel de la autofagia en el tratamiento con ixazomib. También la apoptosis inducida por la combinación de ixazomib y los miméticos BH3 tanto in vitro como in vivo en células de mieloma. Hemos descubierto que la apoptosis en las células de mieloma múltiple inducida por ixazomib se realiza no solo por la vía intrínseca sino también por la vía extrínseca, y su efecto tóxico se ve potenciado al combinar el IP con miméticos BH3 in vitro, mientras que en muestras ex vivo de pacientes con MM produce un efecto aditivo. Aunque todavía falta realizar más estudios sobre los resultados obtenidos, los datos sugieren que sería útil introducir estas combinaciones de fármacos en la clínica. <br /> 000127734 520__ $$a<br /> 000127734 521__ $$97073$$aPrograma de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular 000127734 6531_ $$aoncología 000127734 6531_ $$abiología celular 000127734 6531_ $$acultivo celular 000127734 700__ $$aNaval Iraberri, José Javier $$edir. 000127734 700__ $$aMarzo Rubio, Isabel $$edir. 000127734 7102_ $$aUniversidad de Zaragoza$$b 000127734 830__ $$9485 000127734 8560_ $$fcdeurop@unizar.es 000127734 8564_ $$s54726679$$uhttps://zaguan.unizar.es/record/127734/files/TESIS-2023-175.pdf$$zTexto completo (spa) 000127734 909CO $$ooai:zaguan.unizar.es:127734$$pdriver 000127734 909co $$ptesis 000127734 9102_ $$aCiencias$$b 000127734 980__ $$aTESIS