000128230 001__ 128230 000128230 005__ 20231130145208.0 000128230 037__ $$aTESIS-2023-219 000128230 041__ $$aspa 000128230 1001_ $$aGaudó Pardo, Paula 000128230 24500 $$aMutaciones nucleares que afectan al sistema de fosforilación oxidativa 000128230 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad$$c2021 000128230 300__ $$a265 000128230 4900_ $$aTesis de la Universidad de Zaragoza$$v2023-218$$x2254-7606 000128230 500__ $$aPresentado: 05 11 2021 000128230 502__ $$aTesis-Univ. Zaragoza, , 2021$$bZaragoza, Universidad de Zaragoza$$c2021 000128230 506__ $$aby-nc$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es 000128230 520__ $$aLas mitocondrias son orgánulos dinámicos que albergan rutas metabólicas esenciales para la vida. Entre ellas, la fosforilación oxidativa (OXPHOS) que proporciona la mayor parte de la energía útil a las células del cuerpo. Los defectos en su funcionamiento generan las enfermedades de la cadena respiratoria, difíciles de diagnosticar debido a la gran heterogeneidad clínica que presentan los pacientes. La utilización de las técnicas modernas de secuenciación masiva ha permitido identificar variaciones genéticas en el genoma de muchos pacientes. Esto no siempre lleva a un diagnóstico molecular porque la interpretación de las variaciones en el DNA puede resultar muy compleja. En algunos casos afectan a proteínas cuya función no se conoce o no se relaciona con la ruta biológica afectada.<br />En este trabajo se han estudiado los defectos moleculares causados por mutaciones encontradas en genes nucleares de pacientes diagnosticados con enfermedad mitocondrial, siendo el objetivo principal la obtención de un diagnóstico genético-molecular de estos pacientes. Se han analizado fibroblastos derivados de tres pacientes con mutaciones en los genes POLG, NDUFAF6 y ATAD3C respectivamente.<br />Se describe el caso de una paciente, diagnosticada con enfermedad mitocondrial, con dos mutaciones en heterocigosis compuesta en POLG. El estudio clínico, junto con las diferencias in vitro en la cinética de recuperación del mtDNA de las células de control y de paciente, sugieren que los síntomas de enfermedad mitocondrial fueron precipitados por una infección por Borrelia y, posiblemente, empeoraron por el tratamiento farmacológico. Este estudio demuestra la importancia de diagnósticos genéticos tempranos de los pacientes y la necesidad de considerar los riesgos y beneficios en la selección de tratamientos farmacológicos para pacientes con sospecha de desórdenes mitocondriales.<br />A continuación, se describen tres hermanos diagnosticados con el Síndrome de Leigh con dos mutaciones en heterocigosis compuesta en NDUFAF6, factor esencial para la maduración y actividad del complejo I de la cadena de transporte de electrones. Los ensayos funcionales de complementación genética permitieron obtener la evidencia conclusiva de la patogenicidad en esta familia.<br />Por último, se describe el estudio del primer caso de mutaciones en el gen ATAD3C en un paciente diagnosticado con enfermedad mitocondrial. La asociación de su fenotipo con las mutaciones es un reto, debido a que existe muy poca información sobre ATAD3C en la literatura, podría ser un pseudogén y no hay casos previos descritos. En este trabajo, se ha confirmado que ATAD3C genera una proteína mitocondrial que se localiza en la membrana mitocondrial interna, que es capaz de oligomerizar de la misma manera que ATAD3A, y que puede interaccionar con el complejo que forma ATAD3A regulando su función. Estos hallazgos proporcionan un posible mecanismo por el que mutaciones en ATAD3C puedan llevar a patología en humanos<br /> 000128230 520__ $$a<br /> 000128230 521__ $$97073$$aPrograma de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular 000128230 6531_ $$abioquímica 000128230 6531_ $$abiología celular 000128230 6531_ $$acultivo celular 000128230 6531_ $$agenética 000128230 700__ $$aBayona Bafaluy, María Pilar$$edir. 000128230 700__ $$aMontoya Villarroya, Julio$$edir. 000128230 7102_ $$aUniversidad de Zaragoza$$b 000128230 830__ $$9485 000128230 8560_ $$fcdeurop@unizar.es 000128230 8564_ $$s8040587$$uhttps://zaguan.unizar.es/record/128230/files/TESIS-2023-219.pdf$$zTexto completo (spa) 000128230 909CO $$ooai:zaguan.unizar.es:128230$$pdriver 000128230 909co $$ptesis 000128230 9102_ $$aCiencias$$b 000128230 980__ $$aTESIS