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000135390 24500 $$aImplications of vitamin B12 in the pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis
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000135390 520__ $$aLa tuberculosis (TB) humana y animal es causada por patógenos del Complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC), los cuales han experimentado un decaimiento genético en sus genes de síntesis de la vitamina B12 (B12). En contraste con las micobacterias ambientales, oportunistas y ancestrales, nuestra investigación ha demostrado que M. tuberculosis, M. africanum y linajes adaptados a animales carecen de la capacidad de producción endógena de B12, pero sí conservan la habilidad para su absorción exógena. Además, hemos proporcionado evidencias de que la deleción del gen que codifica el único transportador de B12 demostrado hasta el momento en estas bacterias probablemente afecta la absorción de B12 en M. tuberculosis, lo que resulta en una reducción de la virulencia de este patógeno en ratones inmunocomprometidos del modelo murino de TB. En esta línea, un modelo de deficiencia de B12 en ratones inmunocomprometidos e inmunocompetentes ha mostrado una mayor supervivencia y una carga bacteriana más baja en órganos de los animales con deficiencia de B12 infectados con M. tuberculosis en comparación con los controles no deficientes de B12 infectados. En este modelo. la virulencia bacteriana se restauró al suplementar con B12 exógena en la dieta a los ratones con deficiencia de B12, restaurando así los niveles séricos de B12 a niveles fisiológicos. Por el contrario, no se observaron diferencias entre los grupos de ratones infectados con M. canettii, una micobacteria ancestral que mantiene la biosíntesis de B12.<br />Para comprender mejor los mecanismos moleculares subyacentes a esta posible interacción patógeno-hospedador mediada por la B12 en relación con la virulencia bacteriana, se investigó el transcriptoma de B12 en tres cepas del MTBC. Este estudio remarcó la participación de la B12 en importantes vías del metabolismo central de carbono. Además, estableció la síntesis del aminoácido esencial L-metionina (L-Met) por los genes metE y metH como un fenotipo clave en esta interacción patógeno-hospedador. La expresión de metE está reprimida por un riboswitch de respuesta a B12, mientras que MetH requiere este cofactor de cobalamina. Así, nuestra investigación ha demostrado que la eliminación de metE atenúa M. tuberculosis principalmente en ratones deficientes en B12, pero también en ratones repletos de B12. La inactivación de metH causa exclusivamente atenuación en los controles repletos de B12. Estos fenotipos son específicos de M. tuberculosis que, a diferencia de M. canettii y las micobacterias ambientales, parece tener una capacidad limitada para consumir eficazmente L-Met exógena. Aquí, demostramos cómo la B12 del huésped en niveles sub-óptimos antagoniza la virulencia de M. tuberculosis y describimos una interacción patógeno-hospedador con posibles implicaciones para las poblaciones deficientes en B12.<br />Además, los estudios de caracterización del riboswitch de respuesta a B12 regulador de metE han abierto la puerta al desarrollo de cepas de micobacterias capaces de generar una respuesta cuantificable a los niveles de B12 sensados en el entorno. Esta investigación puede ayudar a comprender la biodisponibilidad de esta vitamina necesaria para M. tuberculosis en los pulmones u otros órganos de colonización en el hospedador, así como dentro de los macrófagos responsables de la fagocitosis de este patógeno intracelular.<br />La importancia de este trabajo radica en el hecho de que explora el acceso de M. tuberculosis a un cofactor deseable para la bacteria, como es la B12, en lo que generalmente se considera un entorno nutricionalmente pobre, proporcionando valiosos conocimientos sobre las consecuencias metabólicas de esta interacción patógeno-hospedador orquestada por la B12 en relación con la patogénesis bacteriana.<br />
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000135390 521__ $$97073$$aPrograma de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
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000135390 692__ $$aGarantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades
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