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000135877 1001_ $$aUranga Murillo, Iratxe
000135877 24500 $$aMechanisms of cell death and inflammation in the pathophysiology of SARS-CoV-2 infection
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000135877 520__ $$aLa enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2, surgió a finales de 2019, generando una de las pandemias más letales de los últimos siglos. La sintomatología de la infección por SARS-CoV-2 pueden variar desde fiebre y tos en los casos más leves hasta insuficiencia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo en casos graves de COVID-19. Aunque el desarrollo de vacunas ha reducido ampliamente el número de pacientes con COVID-19 crítico, hay una escasez de tratamientos útiles debido al conocimiento limitado de la fisiopatología de la COVID-19.<br />Durante la COVID-19, el SARS-CoV-2 favorece el desarrollo de una respuesta inmunitaria descontrolada, en la que la inflamación excesiva y el flujo de neutrófilos y macrófagos inflamatorios, junto con una excesiva muerte celular y linfopenia, acaban generando daño en el tejido pulmonar. En efecto, un análisis en muestras de sangre de pacientes con COVID-19 que realizamos al inicio de la pandemia mostró la aparición, simultáneamente, de células linfoides activadas y exhaustas, así como un incremento en los niveles de citoquinas inflamatorias en plasma.<br />En este proyecto decidimos profundizar en el papel de las vías de muerte celular, tanto la exocitosis granular como la vía de los ligandos mortales, en la patología de la COVID-19, concibiendo que su inhibición podría reducir la excesiva respuesta inmunitaria. El análisis de muestras de lavado broncoalveolar de pacientes de COVID-19 nos reveló una concentración elevada tanto de ligandos mortales TNF y FasL como proteasas GzmA y GzmB en comparación con donantes sanos.<br />Sin embargo, para poder estudiar las implicaciones de estos mecanismos en la patología de la COVID-19 utilizando modelos murinos, necesitamos adaptar a ratón el SARS-CoV-2 mediante pases consecutivos, generando el SARS-CoV-2 MA20 que es capaz de inducir una patología semejante a la COVID-19. Utilizando este nuevo modelo, así como el SARS-CoV MA15, hemos observado que las vías de muerte celular juegan un papel importante en la patología de la COVID-19. Mientras que la deficiencia en GzmA y GzmB aumenta la supervivencia, la ausencia de Perf favorece la forma grave de COVID-19. Por otra parte, la inhibición de TNF o FasL incrementan la supervivencia, reduciendo la inflamación y la muerte celular en los pulmones. Sin embargo, teniendo en cuenta que tanto la muerte celular como la inflamación son procesos esenciales para la eliminación del SARS-CoV-2, es necesario establecer una ventana terapéutica adecuada para la inhibición de estas proteínas con posibles fines terapéuticos.<br />
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000135877 521__ $$97073$$aPrograma de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
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000135877 6531_ $$abiología celular
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000135877 692__ $$aGarantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades.
000135877 700__ $$aPardo Jimeno, Julián $$edir.
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