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000144896 1001_ $$aMartínez Rincón, Teresa
000144896 24500 $$aInfluencia del sexo en la función y estructura de la neurorretina en nuevos modelos de experimentación animal de glaucoma
000144896 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad$$c2024
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000144896 4900_ $$aTesis de la Universidad de Zaragoza$$v2024-361$$x2254-7606
000144896 500__ $$aPresentado: 20 06 2024
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000144896 506__ $$aby-nc$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es
000144896 520__ $$aEl tema principal de los cuatro artículos que componen esta Tesis Doctoral es el análisis de las diferencias en los patrones de neurodegeneración retiniana que se produce en ratas Long-Evans según el sexo a lo largo de su vida, en condiciones fisiológicas y tras la inducción de daño por hipertensión ocular mediante nuevos modelos de glaucoma crónico. Para ello, se evaluó la presión intraocular, la refracción, y se analizó la estructura neurorretiniana mediante tomografía de coherencia óptica y la función neurorretiniana mediante electrorretinograma.<br />El glaucoma es una neuropatía óptica multifactorial, en la que se produce una muerte progresiva de las células ganglionares de la retina que lleva a una pérdida de visión irreversible. En la actualidad constituye la segunda causa de ceguera a nivel mundial. El glaucoma se considera una patología asociada al envejecimiento, y por tanto la edad es un factor de riesgo no modificable. Además, en la literatura reciente, existe<br />evidencia de que las hormonas sexuales y el cambio de los niveles de éstas según el sexo y la edad, parecen influir en el desarrollo de diferentes enfermedades neurodegenerativas. El estudio de estas diferencias por sexo es una demanda creciente en el camino de la medicina de precisión. Por otro lado, la presión intraocular es el principal factor de riesgo conocido potencialmente modificable para desarrollar<br />glaucoma, y hoy en día, la principal diana terapéutica. Además, existen otros factores que aumentan el riesgo de desarrollar glaucoma, como es la miopía o el uso de corticoides.<br />Para poder comprender la fisiopatología de esta entidad en mayor profundidad, es fundamental su estudio en modelos animales que permitan replicar la evolución de la enfermedad en humanos. La creación de nuevos modelos de glaucoma crónico inducidos mediante la inyección de microesferas biodegradables en la cámara anterior del ojo de ratas Long-Evans permite realizar un seguimiento de los cambios neurodegenerativos que sufren a lo largo de su evolución de manera mínimamente invasiva.<br />En primer lugar, para conocer, el neurodesarrollo y la neurodegeneración retiniana fisiológicas se realizó, en una cohorte de ratas Long-Evans sanas, un seguimiento de 24 semanas, correspondiendo desde la pubertad precoz hasta la adultez tardía. Se analizaron los valores de presión intraocular y las diferencias retinianas fisiológicas a lo largo de la vida, así como la diferencia de estos valores según el sexo; con el objetivo de poder comparar en los siguientes estudios de esta Tesis Doctoral (ya que no se encontraron estudios previos de referencia) la neurodegeneración fisiológica y la neurodegeneración patológica producida en ratas con glaucoma crónico inducido. Los machos sanos presentaron una presión intraocular más elevada (llegando incluso a la hipertensión ocular [>20 mmHg] al final del estudio [7 meses de edad]), un mayor espesor neurorretiniano pero una mayor pérdida porcentual estructural, y una peor función adaptada a la luz y a la oscuridad medida por electrorretinografía que las hembras. Este estudio concluye que la edad y el sexo influyeron en el neurodesarrollo y la neurodegeneración. Se observaron diferentes patrones degenerativos estructurales y funcionales en función del sexo, que se produjeron antes y con mayor intensidad en los machos que en las hembras de la misma edad. Este es el primer estudio que proporciona una base para comprender mejor la implicación del sexo en la neurodegeneración fisiológica con un seguimiento prolongado, de 24 semanas.<br />La miopía es un defecto refractivo cuya prevalencia va aumentando progresivamente a nivel mundial. Los pacientes con miopía tienen más riesgo de presentar glaucoma y de manera más precoz. Para ampliar el conocimiento sobre el error refractivo como factor de riesgo implicado en el glaucoma, se realizó el segundo estudio de esta Tesis Doctoral en el que se evaluaron las diferencias por sexo en la refracción, estructura y función neurorretininana en función de presencia o no de hipertensión ocular inducida mediante dos modelos de glaucoma crónico en ratas Long- Evans a lo largo de 24 semanas de seguimiento. Este estudio concluye que los machos presentaron mayor tendencia a la miopía y que el único parámetro correlacionado estadísticamente con la refracción fue la presión intraocular. La hipertensión ocular crónica acelera el paso de emetropía en ojos de ratas Long-Evans a una miopía lentamente progresiva, con un aumento inicial de la estructura y la función que se invierte con el tiempo.<br />Una vez observado que, en condiciones fisiológicas, existían diferencias de presión intraocular y neurodegenereración en función del sexo, el paso siguiente fue comprobar si estas diferencias también existían en condiciones de patología; en nuestro caso, en glaucoma crónico inducido en ratas Long-Evans mediante cuatro modelos de hipertensión ocular diferentes: dos modelos de glaucoma no esteroideo y dos modelos de glaucoma esteroideo.<br />En el tercer artículo de esta Tesis Doctoral se evaluaron las diferencias por sexo en dos modelos de glaucoma crónico con hipertensión ocular inducidos mediante el modelo gold standard de esclerosis de las venas epiesclerales y mediante un nuevo modelo patentado por nuestro grupo de investigación inducido por inyección de microesferas biodegradables de ácido poli-láctico-glicólico (PLGA) en la cámara anterior del ojo de ratas Long-Evans. Este trabajo demuestra que los machos presentaron una mayor presión intraocular en ambos modelos de glaucoma crónico, y se encontraron mayores diferencias en el modelo epiescleral. Los machos mostraron un mayor porcentaje de pérdida de espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina y mostraron una peor funcionalidad por electrorretinografía adaptada a la oscuridad/luz en ambos modelos, que empeoró precozmente en el modelo de esclerosis epiescleral. Se concluye que el sexo y el método de inducción de la hipertensión ocular influyeron en la degeneración neurorretiniana y que las ratas hembra con glaucoma crónico parecen presentar una protección neurorretiniana respecto a los machos de su misma edad.<br />Por último, en el cuarto artículo de esta Tesis Doctoral se evaluaron las diferencias por sexo en dos modelos de glaucoma crónico corticoideo. Un primer modelo inducido mediante la inyección en cámara anterior de microesferas de PLGA cargadas con dexametasona, y un modelo, creado con microesferas cargadas con dexametasona y fibronectina. Los machos mostraron una presión intraocular más elevada. En el modelo solo inducido con dexametasona, los machos mostraron valores de presión intraocular más elevados y el mayor porcentaje de pérdida de espesor en la capa de células ganglionares. Sin embargo, las hembras que recibieron microesferas cargadas con dexametasona y fibronectina experimentaron un mayor porcentaje de pérdida de espesor en retina, capa de fibras nerviosas de la retina y en la capa de células ganglionares que los machos de la misma edad. Se concluye, por tanto, que aunque en ambos modelos de glaucoma crónico corticoideo se utilizó dexametasona, se observaron cambios diferentes en la presión intraocular y en la neurorretina en función del sexo y de otros cofactores influyentes, que en nuestro caso fue la fibronectina. Es decir, este estudio coincide en que tanto elsexo como el tipo de modelo de glaucoma inducido parecen influir en la degeneración neurorretiniana.<br />Los cuatro artículos publicados en esta Tesis Doctoral demuestran que existen diferencias oculares significativas en la estructura y función de la neurorretina según el sexo; en condiciones fisiológicas, en los diferentes tiempos de vida de las ratas Long- Evans sanas, y en cuatro modelos diferentes de glaucoma crónico inducido. Además, el modelo de inducción de hipertensión ocular también parece influir en estas diferencias, lo que corrobora la multifactorialidad del glaucoma.<br />
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000144896 521__ $$97085$$aPrograma de Doctorado en Medicina
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000144896 6531_ $$aoftalmología
000144896 6531_ $$adesarrollo animal
000144896 691__ $$a3 5 9
000144896 692__ $$aGarantizar una vida saludable y promover el bienestar. Alcanzar la igualdad entre los géneros y empoderar a todas las mujeres y niñas. Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación.
000144896 700__ $$aRodrigo Sanjuán, María Jesús $$edir.
000144896 700__ $$aGarcía Martín, Elena $$edir.
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