Papel de la mitocondria y las caspasas en la sensibilidad a diversos fármacos antitumorales en células de mieloma múltiple.

Fraga Cabrejas, Laura Judith
Marzo Rubio, Isabel (dir.) ; Cambronero Arregui, Laura (dir.)

Universidad de Zaragoza, CIEN, 2024
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular,

Graduado en Biotecnología

Resumen: El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células plasmáticas que se acumulan en la médula ósea. El MM, pese a la disponibilidad de terapias, continúa siendo una enfermedad incurable, generalmente los pacientes sufren recaídas en forma de una enfermedad quimiorresistente. Sabiendo que la mayoría de los tratamientos frente al MM inducen la muerte celular, resulta interesante esclarecer los mecanismos moleculares por los que se regula para evitar la aparición de resistencias y predecir la respuesta al tratamiento. En este trabajo se han evaluado los mecanismos de inducción de muerte celular de cinco fármacos diferentes (doxorrubicina, iberdomide, selinexor, silmitasertib y sorafenib) sobre dos líneas de MM derivadas de la línea MM.1S: la línea MM.1S Bax/Bak KO, que presenta inhibida la vía intrínseca de la apoptosis, y su línea control, MM.1S LentiCRISPR Ø. Se realizó un cribado inicial de los fármacos, mediante el ensayo MTT, para determinar su capacidad de reducción de la proliferación celular. Tras comprobar que todos, en mayor o menor medida, reducen la proliferación de ambas líneas, se evaluó su capacidad para inducir la muerte celular mediante citometría de flujo. Finalmente, los fármacos capaces de inducir muerte celular en las MM.1S Bax/Bak KO se ensayaron con un inhibidor general de caspasas (Z-VAD-fmk) y, posteriormente, en los casos en los que Z-VAD-fmk producía un efecto, con un inhibidor específico de la caspasa-8 (Z-IETD-fmk). De estos ensayos se dedujo que la doxorrubicina, el selinexor y el sorafenib son capaces de inducir apoptosis por mecanismos dependientes y/o independientes de caspasas dependiendo de la línea celular. Por su parte, el silmitasertib parece inducir apoptosis independiente de caspasas, y el iberdomide presenta principalmente un efecto citostático, combinado con un leve efecto citotóxico solo visible sobre la línea control.

Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Grado