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000154743 1001_ $$aLópez Royo, Tresa Iguazel
000154743 24500 $$aImplicación de los ARNs largos no codificantes en la esclerosis lateral amiotrófica: identificación de biomarcadores y dianas terapéuticas
000154743 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad$$c2025
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000154743 520__ $$aLa esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las motoneuronas y al músculo esquelético, provocando una parálisis progresiva y atrofia muscular que finalmente conduce al fallecimiento del paciente en un período de 3 a 5 años. Actualmente, las causas subyacentes de la enfermedad permanecen en gran medida desconocidas, lo que dificulta el desarrollo de terapias efectivas y el descubrimiento de biomarcadores específicos. No obstante, se han estudiado numerosos mecanismos moleculares involucrados en la patogenia de la ELA, entre ellos la regulación del metabolismo del ARN. En este contexto, los ARNs largos no codificantes (lncRNAs) surgen como moléculas que podrían desempeñar un papel crucial en la regulación de la enfermedad, ofreciendo nuevas perspectivas para la identificación de biomarcadores y el desarrollo de dianas terapéuticas.<br />El objetivo general de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar la implicación de los lncRNAs en la ELA, explorando su potencial como biomarcadores y dianas terapéuticas. Dado que la ELA se ha considerado clásicamente como una enfermedad de la motoneurona, en primer lugar se estudió la expresión de lncRNAs en el sistema nervioso central (SNC) de ratones y pacientes sanos, con el fin de evaluar si el ratón podía ser un modelo experimental válido para este estudio. Los resultados mostraron una expresión diferencial de lncRNAs entre las diversas regiones del sistema estudiadas (médula espinal, bulbo y córtex frontal). Estos patrones fueron similares en el ratón y el humano, validando el uso del modelo murino. <br />Posteriormente, se estudió un panel de lncRNAs en el SNC del modelo murino de ELA SOD1G93A respecto a sus controles. Se observó un perfil de expresión diferencial en los ratones SOD1G93A, dependiente de tejido, sexo y estadio de la enfermedad; con el mayor número de cambios observado en la médula espinal. En esta región, los lncRNAs en general se encontraban disminuidos, mientras que en el bulbo y el córtex frontal se encontraban sobreexpresados. Sin embargo, Malat1, Neat1 y H19 mostraron patrones consistentes a lo largo del tiempo e independientes de la región. En este sentido, Neat1 podría ser un prometedor candidato a biomarcador diagnóstico puesto que también se encontró significativamente incrementado en el bulbo de pacientes de ELA, pudiendo distinguir al 100% de ellos frente a controles sanos. Además, los niveles del lncRNA Gas5 en la etapa terminal de la enfermedad correlacionaron con la supervivencia y el rendimiento en pruebas funcionales en el modelo SOD1G93A, sugiriendo su papel como posible modificador de la patología de la ELA en el SNC. <br />A raíz de este estudio, se investigaron los mecanismos asociados a Neat1 en la médula espinal y el músculo de este modelo animal, centrándonos en los paraspeckles (pequeñas estructuras subnucleares involucradas en la regulación del metabolismo del ARN y la respuesta celular al estrés). Los resultados mostraron, por primera vez, una alteración (incremento) de los componentes de estas estructuras en la ELA asociada a mutaciones en SOD1. <br />Por otra parte, se evaluó el perfil de expresión del mismo panel de lncRNAs en el músculo esquelético (cuádriceps) del modelo SOD1G93A. Este tejido, que también muestra una gran afectación en la ELA, es más accesible y ha demostrado ser una valiosa fuente de biomarcadores posteriormente validados en sangre de pacientes. A partir de este estudio, se identificaron los lncRNAs H19 y Neat1 como posibles biomarcadores diagnósticos, ya que se encontraban aumentados en el músculo durante las etapas sintomáticas de la enfermedad, coincidiendo con los resultados obtenidos en el SNC. Asimismo, al correlacionar los niveles de los lncRNAs en biopsias seriadas de glúteo con la supervivencia, se identificaron H19 y Myhas como posibles candidatos a biomarcadores pronósticos, de respuesta a fármacos y/o dianas terapéuticas. <br />Finalmente, se investigó la función de H19 en el músculo esquelético y su posible implicación en la ELA. Los estudios preliminares llevados a cabo indican un incremento y una deslocalización parcial de H19 hacia el citoplasma celular en músculo esquelético de ratones SOD1G93A, vinculando a este lncRNA con la patofisiología de la enfermedad.<br />En conclusión, los resultados presentados en esta Tesis Doctoral subrayan la importancia de los lncRNAs en la ELA y resaltan la necesidad de continuar investigando y profundizando en su estudio como potenciales biomarcadores y dianas terapéuticas de la enfermedad. <br />
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000154743 521__ $$97083$$aPrograma de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Biotecnológicas
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000154743 692__ $$aGarantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades. Fortalecer los medios de ejecución y reavivar la alianza mundial para el desarrollo sostenible.
000154743 700__ $$aOsta Pinzolas, María Rosario $$edir.
000154743 700__ $$aManzano Martínez. Raquel $$edir.
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