Mechanochemical modeling of wound healing: Multiphysics finite element simulations

Valero Lázaro, Clara
Gómez Benito, María José (dir.) ; Javierre Pérez, Etelvina (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2014
(Ingeniería Mecánica)


Abstract: Introducción Cicatrizaciónn de heridas La cicatrización de heridas es uno de los problemas de salud que afecta a más pacientes en el mundo. Ya se trate de heridas traumáticas o quirúrgicas la correcta cicatrización de las mismas es fundamental para la recuperación de la funcionalidad y apariencia del tejido. La cicatrización comienza horas después de producirse la herida y puede durar meses o incluso años. El proceso de cicatrización se divide habitualmente en tres etapas superpuestas en el tiempo: infamación, epitelización y remodelación (Singer and Clark, 1999). En cada una de estas etapas tienen lugar distintos procesos interrelacionados los cuales están gobernados por diferentes especies celulares y factores químicos. 1. Inflamación: en esta etapa aparecen nuevas especies celulares como los macrófagos y los neutró¿los, encargadas de eliminar el tejido dañado y bacterias, evitando la infección. Simultáneamente comienza la coagulación de la sangre y se forma una matriz provisional de ¿brina (Gurtner et al., 2008). En esta etapa se liberan distintos factores de crecimiento que desencadenan el comienzo de la siguiente etapa (Gray et al., 1995). La etapa de inflamación dura alrededor de 48 horas. 2. Epitelización: esta etapa se caracteriza por la proliferación y migración de varias especies celulares (¿broblastos, mio¿broblastos y células endoteliales, entre otras) hacia el lugar donde se ha producido la herida. El coágulo formado inicialmente se sustituye por tejido granular y posteriormente se sintetiza una nueva matriz extracelular, compuesta en su mayor parte de colágeno, que proporciona mayor soporte mecánico. Durante esta etapa comienza la revascularización de la zona dañada (angiogénesis), mediante la cual se restablece el aporte de oxígeno y nutrientes al tejido (Gurtner et al., 2008). Además en esta etapa se produce la contracción de la herida a causa de las tensiones ejercidas por las células (¿broblastos y mio¿broblastos) en el tejido. Su duración es de entre 2 y 10 días. 3. Remodelación: en esta etapa el colágeno empieza a formar fibras en un principio de manera dispersa, las cuales se van orientando paralelas a las líneas de tensión de la piel y aumentan su resistencia. El tejido final adquiere propiedades cercanas a las de la piel sana, pero sin llegar a recuperar su funcionalidad inicial. La remodelación puede durar meses o incluso años. El proceso de cicatrización está gobernado por fenómenos bioquímicos, pero también está influido por las propiedades mecánicas del tejido y las cargas mecánicas a las que este se encuentra sometido (Aarabi et al., 2007). Esto se debe a que el comportamiento de las células no solo se ve afectado por la presencia de factores químicos en el tejido, sino que también sienten el ambiente mecánico que les rodea y regulan su actividad en función de él (Mitrossilis et al., 2009, 2010). La comunicación con el ambiente mecánico se realiza por medio de los mecanismos mecanosensor y mecanotransductor (Moreo et al., 2008; Ingber, 2006). Otro de los factores determinantes en la cicatrización de heridas es la orientación de la herida en relación a las líneas de tensión de la piel o líneas de Langer (Langer, 1861). Se ha observado que heridas paralelas a estas líneas curan mejor que las heridas que las atraviesan (Motegi et al., 1984), creando cicatrices de menor tamañoo. En situaciones normales, las heridas pasan por las tres fases anteriormente explicadas durante su curación. Sin embargo, existen situaciones en las que la curación de la herida no es posible por medios naturales. Algunos ejemplos son el caso de las heridas causadas por la inmovilidad del paciente o heridas en pacientes con diversas patologías, como queloides o cicatrices hipertró¿cas (Gauglitz et al., 2011), donde la recuperación de las heridas es más complicada y es necesario aplicar diversas terapias para posibilitar la curación como tratamientos de vacío (VAC). En estos tratamientos se coloca un recubrimiento a la herida y se le aplica presiones negativas mediante una bomba de vacío, para acelerar el crecimiento de tejido y con ello la curación (Argenta and Morykwas, 1997; Scherer et al., 2002). La piel En esta tesis se ha estudiado el proceso de cicatrización de heridas en piel. La piel es el mayor órgano del cuerpo y cubre gran parte de su super¿cie externa (Gray et al., 1995). La piel constituye una barrera entre los órganos internos y las agresiones externas y presenta m¿ múltiples funciones, entre ellas el aislamiento inmunológico, térmico y ante la deshidratación (Fore-P¿iger, 2004). Además de su función protectora, la piel alberga numerosos sistemas necesarios para el buen funcionamiento del cuerpo humano. Entre otros se encuentran los sistemas nervioso, sanguíneo y linfático. La piel presenta un grosor de entre 1,5 mm y 4 mm variando en cada zona del cuerpo (Odland, 1991). Está formada por tres capas de distinto grosor y propiedades, de exterior a interior: epidermis, dermis e hipodermis. Las heridas en la piel normalmente atraviesan la epidermis y alcanzan la dermis, pudiéndola traspasar, llegando a la hipodermis en el caso de las heridas profundas. La piel presenta diferentes propiedades mecánicas en función de su localización, orientación y grosor. Gran parte de la estabilidad mecánica de la piel se debe a las fibras de colágeno presentes en la matriz extracelular (MEC) de la dermis, las cuales se encuentran embebidas en una sustancia fundamental formada por proteoglicanos y ¿bronectinas (Gray et al., 1995). Se trata de una red de fibras de colágeno tipo I entretejidas y con un grado de dispersión variable, las cuales tienden a alinearse con las líneas de tensión de la piel o líneas de Langer (Langer, 1861). Además de la matriz extracelular en la dermis se encuentran numerosas especies celulares con distintas funciones. Entre estas son de gran importancia las células endoteliales, ¿broblastos, macrófagos y neutró¿los. La caracterización de las propiedades mecánicas de la piel es un campo de gran importancia, y en los últimos años se han propuesto numerosos estudios y métodos para ello. En este aspecto, tanto los estudios in-vivo como los estudios in-vitro son de gran importancia. Boyer et al. (2007) estudian las propiedades de la piel caracterizada como un material viscoelástico por medio de un dispositivo de microindentación. Otros estudios caracterizan la piel como un material hiperelástico (Delalleau et al., 2008; Annaidh et al., 2012; Gahagnon et al., 2012). Mientras que los estudios in-vivo proporcionan información de la piel en su medio ambiente natural, los estudios in-vitro permiten realizar experimentos más controlados donde distintos aspectos pueden estudiarse de manera aislada. Por ejemplo, Graham et al. (2004) estudia el comportamiento de las fibras de colágeno al ser deformadas y Hinz et al. (2001) estudia el efecto de la tensión en el tejido granular y en la diferenciación de los mio¿broblastos. Trabajos previos En los últimos años varios autores han propuesto numerosos modelos matemáticos de cicatrización de heridas (Tranquillo and Murray, 1992; Olsen et al., 1995; Javierre et al., 2009; Geris et al., 2010; Murphy et al., 2011). Los primeros modelos incluían simulación de los fenómenos bioquímicos que tienen lugar durante la cicatrización (Tranquillo and Murray, 1992). Posteriormente, estos modelos han evolucionado combinando la in¿uencia de la mecánica junto con la bioquímica (Olsen et al., 1995; Javierre et al., 2009). Estos estudios, se han centrado principalmente en la segunda etapa del proceso de cicatrización y más concretamente en el fenómeno de contracción. En la contracción de heridas no solo intervienen los factores biológicos propios de los procesos ¿siológicos, sino que la mecánica juega un papel fundamental en el mismo. Estos modelos siempre han estudiado heridas super¿ciales, simulándolas por medio de modelos planos (Olsen et al., 1995; Javierre et al., 2009; Murphy et al., 2012), centrándose en su área super¿cial y sin tener en cuenta la profundidad de la herida. Además la mayoría de modelos han simpli¿cado la geometría de la herida, estudiando heridas circulares pudiendo suponer axisimetría por lo que el modelo se reduce a una dimensión (Murphy et al., 2011, 2012; Murray et al., 1998; Sherratt and Murray, 1991; Schugart et al., 2008; Olsen et al., 1996). Esta simpli¿cación limita el número de geometrías a las que pueden aplicarse. Por otra parte Javierre et al. (2009) estudia geometrías en dos dimensiones, más cercanas a la realidad. Otro de los fenómenos que tienen lugar durante la cicatrización de heridas y que más se ha estudiado y modelado es la angiogénesis o crecimiento vascular. Pettet et al. (1996a) desarrolló el primer modelo de angiogénesis en cicatrización de heridas, ampliándolo posteriormente para estudiar el efecto de un factor químico en la curación de heridas patológicas (Pettet et al., 1996b). Posteriormente, diversos autores han propuesto diferentes modelos de simulación de la angiogénesis en los que se estudia el efecto de distintos factores bioquímicos (Maggelakis, 2003; Javierre et al., 2008; Schreml et al., 2010a,b; Schugart et al., 2008; Flegg et al., 2009, 2010). Otros autores han incluido el efecto de factores mecánicos combinándolos con la formación vascular (Manoussaki, 2003; Xue et al., 2009). Experimentación Además del desarrollo de múltiples modelos computacionales para el estudio de la cicatrización de heridas, también se ha trabajado en la experimentación relativa a este proceso. En este aspecto pueden distinguirse dos tipos de estudios: in-vivo e in-vitro. El número de estudios in-vivo es muy reducido, debido a la difícil repetibilidad de los ensayos así como a las estrictas restricciones éticas a las que deben someterse estos ensayos. Además, los estudios existentes no se han realizado con pacientes humanos, sino con distintas especies animales como ratas (McGrath and Simon, 1983) o cerdos (Roy et al., 2009). Por este motivo se han propuesto numerosos estudios in-vitro que reproducen de manera controlada los procesos que tienen lugar durante la cicatrización de heridas (Liang et al., 2007). Objetivos y Metodología El objetivo principal de esta tesis es el estudio mediante simulación computacional del fenómeno de cicatrización de heridas en la piel. Para ello se desarrollará e implementará un modelo computacional que permita reproducir el proceso de contracción bajo diferentes condiciones y en el cual se puedan incluir otros procesos que tienen lugar simultáneamente a la contracción de heridas. El modelo desarrollado incluirá el efecto tanto de factores biológicos (células, factores de crecimiento y colágeno) como factores mecánicos (caracterización mecánica de la piel y contracción celular). Para resolver el problema se utilizará el método de los elementos ¿nitos (MEF). El modelo desarrollado constará de dos partes, una correspondiente al análisis bioquímico del proceso y otra relativa al análisis mecánico. En primer lugar, la evolución de las especies bioquímicas que se estudian en el modelo se evalúaa mediante un sistema de ecuaciones de reacción-difusiónn. Por otra parte, el comportamiento mecánico se modela teniendo en cuenta las relaciones mecánicas fundamentales para el modelo constitutivo del material elegido para caracterizar la piel. Estas dos partes se encuentran conectadas mediante un mecanismo mecanosensor y mecanotransductor, que regula el comportamiento de las células en función de variables mecánicas. El modelo permitirá el estudio de distintos tipos de heridas sujetas a distintas condiciones: Adaptación del modelo para el estudio de heridas planas y heridas profundas, en dos dimensiones. Las heridas planas se caracterizan por su área super¿cial, utilizando hipótesis de tensión plana. Las heridas profundas y largas pueden estudiarse a través de su sección transversal, utilizando hipótesis de deformación plana y en ellas se consideran afectadas varias capas de la piel. Utilización de distintos modelos constitutivos (viscoelástico, hiperelástico isótropo e hiperelástico anisótropo) para caracterizar el comportamiento mecánico de la piel. Incorporación de otros fenómenos que tienen lugar simultáneamente a la contracción de heridas, tales como la angiogénesis. Incorporación de nuevas leyes de comportamiento celular en función de evidencias físicas observadas en estudios experimentales en sustitución de las leyes fenomenológicas propuestas hasta el momento. Resolución de los problemas bioquímico y mecánico de manera totalmente acoplada o desacoplando ambas partes. Estudio de heridas con diferente forma y tamañoo. La capacidad del modelo de reproducir variedad de geometrías permite además la simulación de geometrías de heridas estudiadas en trabajos experimentales y la comparación entre ambos resultados. Conclusión En esta tesis se ha propuesto un modelo mecanobiológico de la curación de heridas, el cual se centra en los procesos de contracción y angiogénesis. El modelo se ha utilizado para el estudio de heridas en dos dimensiones utilizando hipótesis de tensión y deformación planas y heridas en tres dimensiones. Además, se ha incorporado en el modelo la influencia de la anisotropía de la piel, debida a la orientación de las fibras de colágeno en la misma. Bibliografía Aarabi, S., Bhatt, K. A., Shi, Y., Paterno, J., Chang, E. I., Loh, S. A., Holmes, J. W., Longaker, M. T., Yee, H., Gurtner, G. C., OCT 2007. Mechanical load initiates hypertrophic scar formation through decreased cellular apoptosis. Faseb Journal 21 (12), 3250¿3261. Annaidh, A. N., Bruyere, K., Destrade, M., Gilchrist, M. D., Maurini, C., Ottenio, M., Saccomandi, G., AUG 2012. Automated estimation of collagen ¿bre dispersion in the dermis and its contribution to the anisotropic behaviour of skin. 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Pal. clave: mecánica de medios continuos ; biomecánica

Knowledge area: Ingeniería mecánica

Department: Ingeniería Mecánica

Nota: Presentado: 27 06 2014
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Ingeniería Mecánica, 2014

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 Record created 2014-11-20, last modified 2019-02-19


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