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000164223 1001_ $$aMartín Martín, Javier
000164223 24500 $$aTailoring Degradable Amphiphilic Block Copolymers for Thermoresponsive Self-assemblies in Aqueous Media
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000164223 500__ $$aPresentado: 17 10 2025
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000164223 520__ $$aLa utilización de sistemas nanométricos avanzados para la administración de fármacos ha suscitado un gran interés como alternativa para superar las limitaciones de los tratamientos convencionales. Problemas como la baja solubilidad, la adsorción no específica y la eliminación prematura dificultan que los fármacos lleguen al sitio de acción. Por lo tanto, la vectorización o encapsulación de medicamentos en transportadores nanométricos sensibles a estímulos puede mejorar su solubilidad, protegerlos en circulación y permitir una liberación controlada en el lugar deseado, abordando así los desafíos de los tratamientos tradicionales.<br />En este contexto, el diseño y desarrollo de nuevos nanotransportadores basados en polímeros funcionales ha surgido como un área clave en la administración de fármacos. Para satisfacer los requisitos prácticos es fundamental un diseño crítico y racional de estos polímeros, algo que se ha visto facilitado significativamente por los avances que la Química Macromolecular ha logrado en las últimas décadas. Este progreso ha proporcionado un conjunto de herramientas sintéticas robustas, que incluyen técnicas de polimerización controlada y reacciones eficientes de post-polimerización, esenciales para definir con precisión la arquitectura y funcionalidad de los polímeros. Como resultado, los polímeros han evolucionado como plataformas altamente versátiles y modificables, utilizadas para fabricar nanopartículas bien definidas en cuanto a forma, tamaño, estabilidad y eficiencia de carga/liberación de los fármacos, y conseguir satisfacer las necesidades específicas de una aplicación dada.<br />En la búsqueda de sistemas de dosificación de fármacos eficientes bajo demanda, la incorporación de unidades sensibles a estímulos en el polímero permite ejercer un control preciso sobre sus propiedades físicas y químicas, facilitando la fabricación de nanotransportadores poliméricos que pueden ser activados de manera remota. Esto proporciona una liberación controlada, tanto espacial como temporalmente. Para este propósito, se han descrito nanotransportadores en los que la liberación del fármaco tiene lugar como respuesta a estímulos como la temperatura, la luz o el pH, entre los más comunes.<br />Los polímeros con termorrespuesta en agua experimentan cambios en su solubilidad ante variaciones de temperatura. Tanto el tipo de termorrespuesta, como la temperatura a la que tiene lugar el cambio, pueden ajustarse mediante la estructura química del polímero. Se distinguen dos tipos de comportamientos frente la temperatura. Los polímeros que presentan 'Lower Critical Solution Temperature' (LCST) son solubles por debajo de una cierta temperatura crítica, pero se vuelven insolubles al sobrepasarla. Los polímeros con 'Upper Critical Solution Temperature' (UCST) presentan el comportamiento opuesto, son insolubles por debajo de una determinada temperatura y se solubilizan al ser calentados por encima de esta. Como resultado de estos cambios de solubilidad, se ha destacado su potencial en diversas aplicaciones, incluyendo catálisis, como sensores o aplicaciones biomédicas, como el transporte y liberación controlada de fármacos. Los polímeros de tipo LCST son los más numerosos y mejor estudiados debido a su amplia disponibilidad, mientras que el número de polímeros con respuesta UCST en agua es limitado, aunque han ido aumentando progresivamente.<br />En los últimos años, se ha reconocido el potencial de copolímeros bloque anfifílos con propiedades UCST, como nanotransportadores de moléculas bioactivas. Estos polímeros se autoensamblan en agua y, cuando el segmento hidrófobo presenta un comportamiento UCST, pueden desensamblarse y solubilizarse al superar su temperatura crítica, facilitando la liberación completa de la carga que transportan. De los diferentes polímeros UCST, los polímeros no iónicos son más interesantes que los iónicos dado que su respuesta es menos sensible al pH y los componentes del medio, difíciles de controlar en medios fisiológicos. Como se ha indicado, el número de polímeros UCST con temperaturas críticas relevantes es limitado y la mayoría de ellos son polímeros vinílicos, con cinéticas de degradación en el organismo extremadamente lentas y, en ocasiones, productos de degradación tóxicos. Sólo un número reducido de estudios incluyen polímeros (bio)degradables como poliésteres, polifosfatos o polipéptidos.<br />Cuando se plantea el uso de nanovehículos con termorrespuesta, una de las claves es incrementar la temperatura de manera no invasiva para desencadenar la liberación de la carga. Una aproximación interesante es la utilización de transductores que transforman la radiación infrarroja cercana (NIR) en calor, provocando un incremento localizado de la temperatura. La utilización de luz como estímulo presenta la ventaja de ser un estímulo exógeno fácil de controlar en cuanto a dosis, tiempo y espacio. El uso particular de radiación NIR es especialmente interesante dado que es menos dañina y más penetrante en los tejidos que la luz UV habitualmente utilizada. Aunque en la literatura se ha descrito el uso de diferentes agentes fototérmicos NIR tanto orgánicos como metálicos, la viabilidad de esta aproximación está condicionada por su degradabilidad, biocompatibilidad y la eficiencia de conversión luz-calor. <br />El grupo de Cristales Líquidos y Polímeros (CLiP) de la Universidad de Zaragoza, donde se ha llevado a cabo parte de esta tesis doctoral, ha desarrollado en los últimos años una línea de investigación enfocada en la síntesis de copolímeros bloque anfifilos con capacidad de respuesta a la luz, el pH y la temperatura (con polímeros tipo LCST). Las propiedades de estos materiales han sido investigadas minuciosamente debido a su potencial aplicación en el transporte y liberación controlada de fármacos. Los trabajos desarrollados incluyen copolímeros dibloque lineales funcionalizados de forma covalente o supramolecular con unidades azobenceno o cumarinas sensibles a la luz UV-vis o NIR, copolímeros dendrítico lineales con dendrones azobenceno y polímeros lineales hidrófilos o LCST, o copolímeros estrella que combinan polímeros azobenceno con polímeros LCST. En estos trabajos destacan, por su relación con esta tesis doctoral, los policarbonatos alifáticos y los dendrímeros de tipo poliéster ambos derivados del ácido 2,2-di(hidroximetil)propanoico (bis-MPA) que se caracterizan por su degradabilidad en medio acuoso, siendo una premisa fundamental para su uso en aplicaciones biomédicas. Recientemente, a través de una colaboración del grupo CLiP con los grupos de Películas y Partículas Nanoestructuradas (NFP) y Materiales y Productos para Biomedicina y Medioambiente (ECOBIOMED) de la Universidad de Zaragoza se ha descrito la preparación in situ de sistemas híbridos polímero-metal formados por nanoláminas de Pd(0) encapsuladas en el interior de micelas de copolímeros bloque anfífilos. Estas nanoláminas de Pd presentan propiedades únicas otorgadas por su espesor inferior a 1.5 nm, lo que les confiere características singulares en términos de eficiencia fototérmica y biocompatibilidad. Aunque existen algunos antecedentes del grupo NFP y CliP en el uso de materiales metálicos para aplicaciones fototérmicas, este enfoque representa una aproximación novedosa al emplear nanoláminas ultradelgadas de Pd(0) generadas en el interior de entornos moleculares complejos, lo cual supone un desafío significativo desde el punto de vista sintético. Estos sistemas híbridos experimentan un aumento de la temperatura cuando son irradiados con luz NIR, y se ha comprobado que provocan la muerte celular por hipertermia local (terapias fototérmicas).<br />Con estos antecedentes, el objetivo principal que ha motivado esta tesis doctoral ha sido el desarrollo de nanotransportadores a partir de copolímeros bloque anfífilos degradables con termorrespuesta UCST. Para ello, se ha planteado la preparación de copolímeros bloque formados por un polímero permanentemente hidrófilo unido a un polímero no iónico con comportamiento UCST, hidrófobo por debajo de la temperatura de transición e hidrófilo por encima de ella. Estos copolímeros deben ser capaces de formar autoensamblados de tamaño homogéneo, controlado y estables en agua encapsulando pequeñas moléculas de interés en su interior, y liberándolas cuando sean calentados por encima de la temperatura fisiológica. Idealmente, se pretende que este aumento de la temperatura sea promovido a su vez por radiación NIR mediante la co-encapsulación de nanomateriales de Pd(0) que actúen como fototransductores térmicos alojadas en el interior de los autoensamblados. Las nanopartículas de paladio con las dimensiones adecuadas, tienen la capacidad de absorber luz NIR debido a su resonancia de plasmones de superficie, un fenómeno donde los electrones libres en la superficie de las nanopartículas se excitan por la luz incidente. Esta excitación causa oscilaciones colectivas de los electrones, que luego se relajan mediante la disipación de energía en forma de calor. La consecución del objetivo principal de esta Tesis Doctoral es ambiciosa y exige trabajar en la frontera de varias disciplinas científicas. A continuación, se resume la estructura de la Tesis Doctoral y los aspectos científico-técnicos que se han abordado para poder integrar conocimientos avanzados de química, ingeniería de materiales y biomedicina, con el fin de desarrollar nuevos métodos de síntesis, caracterización y aplicación de materiales innovadores en contextos biomédicos. La Tesis se organiza en varios capítulos, cada uno centrado en un aspecto clave de la investigación, comenzando con una revisión exhaustiva del estado del arte, seguida por una descripción detallada de la metodología empleada, los resultados obtenidos y un análisis crítico de los mismos, para finalmente concluir con las implicaciones de estos hallazgos y las posibles direcciones futuras de investigación: <br />Capítulo 2: Síntesis y caracterización de nuevos homopolicarbonatos funcionalizados con grupos ureido, como unidad promotora de la termorrespuesta UCST y copolímeros bloque anfífilos lineal-lineal formados por un segmento de polietilenglicol como bloque hidrófilo y otro segmento con la misma estructura química que los anteriores homopolicarbonatos como bloque hidrófobo a temperatura ambiente. Por otro lado, se han generado autoensamblados a partir de los copolímeros bloque mediante diferentes métodos, como dispersión directa, co-solvente y microfluídica. Finalmente, se ha estudiado la termorrespuesta de los homopolicarbonatos y de los autoensamblados en agua.<br />Capítulo 3: En este capítulo se presenta la síntesis y estudio de la termorrespuesta UCST en agua de nuevos policarbonatos con unidades de glicinamida en la cadena lateral. Además, se han desarrollado copolímeros bloque anfífilos que incorporan unidades de glicinamida y/o ureido, cuyo comportamiento térmico en agua ha sido cuidadosamente estudiado. Con el fin de evaluar su potencial como nanotransportadores, se han empleado pireno y curcumina como moléculas modelo, proporcionando información valiosa sobre la capacidad de encapsulación y liberación controlada en función de la temperatura. <br />Capítulo 4: A diferencia de los dos capítulos anteriores en los cuales se ha trabajo con copolímeros lineal-lineal, en este capítulo se ha abordado la preparación y caracterización de un nuevo copolímero bloque anfífilo dendrítico-lineal con grupos ureido localizados en la periferia del dendrón. Se ha llevado a cabo su autoensamblaje en agua y la caracterización de su respuesta a la temperatura. Al igual que en el capítulo 3, curcumina ha sido empleada como molécula modelo para el estudio de la encapsulación y liberación con la temperatura.<br />Capítulo 5: Una serie de nuevos copolímeros bloque anfífilos dendrítico-lineal con grupos glicinamida en la periferia han sido sintetizados y caracterizados. El proceso de autoensamblado en agua al igual que sus propiedades UCST en agua ha sido minuciosamente estudiadas. <br />Capítulo 6: A partir de los autoensamblados poliméricos preparados en los capítulos anteriores se ha optimizado y estudiado la preparación de nanoclúster de paladio en el interior de estos autoensamblados mediante un proceso reductor con monóxido de carbono. Posteriormente, la termorrespuesta y las propiedades fototérmicas de estos híbridos de polímero y paladio ha sido evaluadas tras ser irradiadas con luz visible y NIR para su potencial aplicación en la liberación controlada de fármacos. Finalmente, se ha estudiado la actividad catalítica de estos híbridos en reacciones de desprotección.<br />
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000164223 521__ $$97082$$aPrograma de Doctorado en Química Orgánica
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000164223 692__ $$aGarantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades. Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación.
000164223 700__ $$aPiñol Lacambra, Milagros $$edir.
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