Recubrimientos y lechos empaquetados basados en materiales porosos inorgánicos sobre distintos tipos de dispositivos para la liberación controlada de fármacos

Pérez Puentes, Luis Manuel
Puértolas Rafales, José Antonio (dir.) ; Arruebo Gordo, Manuel (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2014


Abstract: OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN En la presente memoria de tesis, se describe la adsorción de un fármaco en materiales inorgánicos nanoestructurados (zeolitas, materiales mesoporosos o esferas huecas de sílice amorfa) para conseguir un suministro localizado y controlado de dicho fármaco adsorbido. Dichos materiales, por ser mesoporosos, pueden albergar sustancias terapéuticamente activas de elevado tamaño. Además, a su vez con estos materiales inorgánicos, se recubrirá la superficie de un material de Níquel-Titanio (Nitinol) que es un biomaterial ampliamente utilizado en una gran variedad de dispositivos médicos. Por consiguiente, los dispositivos recubiertos con materiales silíceos porosos almacenarán fármacos (frecuentemente macromoléculas) que se encontrarán adsorbidos en el interior de su estructura porosa, con un gran volumen de almacenamiento para liberarlos de manera controlada en una terapia determinada. Se propone controlar la difusión del fármaco de tres maneras distintas: 1ª) Desde un recubrimiento inorgánico poroso. Se desarrollará una capa que recubrirá materiales empleados en la fabricación de dispositivos médicos con materiales silíceos que contienen la molécula terapéuticamente activa en el interior de su estructura porosa. La capa actuará como depósito de fármaco y se controlará la difusión del mismo a través de su confinamiento en los materiales porosos y de su interacción con las paredes del material inorgánico. Se describen diferentes tratamientos superficiales sobre Nitinol para determinar el tratamiento óptimo a la hora de conseguir unas características de acabado superficial lo más adecuadas posibles para la posterior deposición de la capa inorgánica porosa que contiene los fármacos, sin que se alteren de forma sensible las propiedades mecánicas y químicas del sustrato. Además, se describe cómo afectan los tratamientos superficiales a la corrosión y a la liberación de níquel que es un potencial alérgeno. 2ª) Desde un lecho empaquetado de material mesoporoso. Se desarrolló un prototipo hueco de acero inoxidable 316 L de pared porosa, en cuyo interior se encontrará almacenado (volumétricamente) un material mesoporoso donde se habrá adsorbido previamente un fármaco. El fármaco difundirá desde el interior del material mesoporoso al espacio interior del dispositivo para posteriormente difundir a través del acero poroso al medio exterior que rodea al dispositivo. Dicho prototipo simulará los tornillos y sistemas de fijación empleados tanto en traumatología como en cirugía ortopédica. 3ª) A través de una membrana zeolítica. Será desarrollado un dispositivo hueco de acero inoxidable 316 L lleno de linezolid (antibiótico sintético de acción sistémica). Éste último difundirá al exterior a través de una perforación milimétrica que habrá sido sellada con una matriz inorgánica porosa (membrana silícea) que controlará la difusión a través de los microporos constituyentes. Existe un interés considerable por el desarrollo de dispositivos implantables en el organismo que sean capaces de liberar fármacos en una localización determinada. Uno de los casos más conocidos se refiere al uso de stents intraluminales de arterias coronarias que generalmente son mallas metálicas (de acero o de Nitinol) que se expanden en la arteria para abrir los estrangulamientos generados por la aterosclerosis. A pesar del aumento en el uso de stents para tratamientos crónicos de oclusiones coronarias, todavía existe un problema clínico de importancia como es la restenosis angioplástica, causada por la acumulación de células en torno al stent y que da lugar a neointima: re-oclusión debida a la deposición de plaquetas con la consiguiente formación de trombos y una estimulación del crecimiento epitelial en el área que rodea al stent, causando un nuevo bloqueo del vaso sanguíneo. Por otro lado, tanto en traumatología como en cirugía ortopédica, la contaminación bacteriana de implantes y prótesis producen graves problemas socio-económicos en el sistema sanitario. Las contaminaciones más frecuentes son causadas por Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis [1]. Las infecciones estafilocócicas representan un grave problema en el periodo postquirúrgico, requiriendo en muchos casos la retirada de la prótesis infectada y la posterior reimplantación de una nueva. Así, en estos dos escenarios descritos sería interesante desarrollar dispositivos capaces de liberar fármacos anti-restenosis o bien antimicrobianos. Actualmente, en el primer caso, el problema se aborda mediante la utilización de stents (de acero inoxidable) que están recubiertos con una película polimérica dentro de la cual se ha encapsulado un fármaco que previene la restenosis. La eficacia de estos stents recubiertos radica en su forma de liberar el fármaco encapsulado, que aunque actúa como supresor del crecimiento celular, al no existir una citotoxicidad selectiva hacia las células procariotas conlleva una interferencia con la endotelización del stent [2,3]. En el segundo caso, en la mayoría de las prótesis de cadera y rodilla cementadas se prepara el cemento durante la intervención quirúrgica a la vez que se mezcla con un fármaco (generalmente gentamicina). Éste último difunde al medio por las grietas y defectos que la fragua del cemento deja tras su polimerización. En este caso la difusión del fármaco no está controlada, se produce de manera rápida por lo que la farmacocinética y farmacodinámica son difíciles de reproducir porque el agrietado del cemento no es repetitivo. Los recubrimientos comerciales convencionales están fabricados con polímeros orgánicos. En estos recubrimientos poliméricos, la desventaja principal es que la difusión del fármaco es rápida ya que no está controlada por una estructura porosa [4]. Además algunos de ellos se hinchan y pueden sufrir ataque microbiano. El recubrimiento polimérico se bioerosiona produciéndose la liberación del fármaco ocluido en su interior. Actualmente, las investigaciones apuntan hacia el desarrollo de nuevos polímeros de biodegradación lenta para que la liberación del fármaco contenido sea también lenta y no sea necesario reemplazar el stent implantado frecuentemente. En la presente memoria se propone utilizar como recubrimiento, capas o cristales individuales inorgánicos de sílice (zeolitas, tamices moleculares mesoporosos), ya que los recubrimientos poliméricos pueden producir problemas bien conocidos, como son trombosis tardía, inflamación, y nueva restenosis. Nuestros recubrimientos serían innovadores ya que supondrían un paso adelante al sustituir los recubrimientos orgánicos existentes (con su inconvenientes) por recubrimientos inorgánicos (silíceos) de mayor durabilidad y sobre todo, con una velocidad controlada de desorción del fármaco. Los materiales inorgánicos silíceos son biocompatibles, presentan mayor resistencia mecánica y química que los poliméricos y son capaces de actuar como depósitos de fármacos dada su estructura porosa capaz de albergar distintas especies. Como se ha mencionado anteriormente, dicha porosidad permite liberar el fármaco de manera controlada, ya que el tamaño de los poros es seleccionable, de manera que se ajuste la velocidad de difusión del fármaco a un valor deseado, pudiendo ser ésta aproximadamente constante durante un largo período de tiempo, bajo el control de la estructura porosa del recubrimiento. El grupo de Biomateriales del Instituto de Investigación de Ingeniería en Aragón (I3A) posee amplia experiencia en el desarrollo de biomateriales como el NiTi [5] y en la caracterización mecánica de materiales empleados en diversas aplicaciones médicas. El Grupo de Películas y Partículas Nanoestructuradas del Instituto Universitario en Nanociencia de Aragón (INA) tiene también amplia experiencia en la encapsulación de distintos fármacos en matrices silíceas [6]. Por otra parte, existe una tendencia claramente definida hacia la sustitución de los stents de acero inoxidable por stents de NiTi como material base [7-9], ya que además de su biocompatibilidad, esta aleación presenta un alto grado de supereleasticidad, que facilita la implantación en el sistema cardiovascular, debido a su gran flexibilidad lo que permite la introducción en catéteres de pequeño diámetro. Stents con estructuras de nudos rígidos con celdas romboédricas permiten obtener altos grados de expansión radial con fuerzas radiales constantes, sin experimentar fuertes acortamientos, una alta resistencia a compresión-aplastamiento, junto con una buena adaptación perimetral y longitudinal. La baja toxicidad de este material y su poca tendencia a la lixiviación de iones, producto de la capa pasivada de TiO2 que lo recubre, han hecho que sea aceptado por la FDA como material de clase II en aplicaciones médicas. Este hecho implica que el NiTi puede competir en prótesis y dispositivos utilizados en Medicina [9], en particular en Traumatología, Ortodoncia y Radiología Intervencionista, con otros materiales metálicos biocompatibles como los aceros 316L, 316LVM, el titanio y sus aleaciones o la aleación CoCrMo. A pesar de la excelente biocompatibilidad y resistencia a la corrosión del NiTi, algunos iones de níquel pueden liberarse de la aleación hacia los tejidos adyacentes, provocando molestias locales, alergia y efectos sistémicos en algunos pacientes. A este respecto, muchos métodos se han aplicado para mejorar la capa de óxido de titanio que reduce dicha liberación [10]. HIPÓTESIS DE TRABAJO Partiendo de que los materiales inorgánicos silíceos son biocompatibles y son capaces de actuar como depósitos de fármacos dada su estructura porosa capaz de albergar en su interior distintos compuestos, se utilizará dicha porosidad para permitir difundir el fármaco previamente adsorbido de manera controlada, ya que el tamaño de los poros se puede ajustar en virtud del tamaño del fármaco adsorbido, de manera que se ajuste la velocidad de difusión de dicho fármaco a un valor deseado. La elevada área superficial de estos materiales (hasta 1000 m2/g), la estructura organizada, el tamaño de poro modulable y la abundancia de grupos hidroxilos en superficie facilitan las interacciones con las moléculas a transportar. En este sentido, los fármacos pueden incorporarse a la matriz silícea por métodos físicos (adsorción) y químicos (interacciones electrostáticas y enlaces covalentes). El propósito es incorporar estos materiales a distintos dispositivos médicos para cualquier aplicación que requiera de una liberación de fármaco controlada. En el presente proyecto existen varias líneas de actuación en la obtención de un dispositivo con mejores prestaciones desde el punto de vista farmacológico tanto como recubrimientos sobre sustratos de NiTi como en dispositivos de acero inoxidable potencialmente utilizables en cirugía cardiovascular, traumatología o cirugía ortopédica con mayores perspectivas de futuro. - Por una parte, se ha realizado un estudio exhaustivo de los tratamientos superficiales más adecuados en el NiTi de cara a reducir su oxidación-corrosión y la potencial lixiviación de iones níquel en medios biológicos. - Otra línea se centra en el recubrimiento del NiTi con una película inorgánica porosa dentro de la cual se adsorberá un fármaco y en la determinación de las características de la superficie para obtener los mejores resultados posibles del recubrimiento. De esta manera la liberación sostenida y controlada permitirá una acción directa sobre la zona circundante al implante. - Por otro lado se ha llevado a cabo el estudio de liberación de fármacos desde dispositivos que consistirán en lechos empaquetados con distintos materiales silíceos (MCM-41, microesferas mesoporosas, SBA-15), tratando de simular dispositivos utilizados en cirugía ortopédica y traumatología. - También se ha llevado a cabo el estudio de liberación de un fármaco a través de una membrana zeolítica. De este modo se simularán dispositivos idénticos a los del apartado anterior. El proyecto, en definitiva, se basa en utilizar las ventajas de los materiales inorgánicos porosos como "depósitos" de fármacos. Enlazándolos, mediante distintas técnicas, con dispositivos médicos (stents) fabricados en la aleación NiTi o en dispositivos huecos utilizados en cirugía ortopédica. Las aplicaciones de liberación de fármacos desde cualquiera de estos dispositivos no se limitarán a la restenosis coronaria o en aplicaciones ortopédicas antimicrobianas, sino que es posible aplicarlos a una variedad de situaciones clínicas en las que sea deseable suministrar un fármaco desde una localización particular en una vena, arteria, cavidad del cuerpo humano, dispositivo, implante, tejido, etc. BIBLIOGRAFIA [1] P. Bejon, E. Robinson, Medicine 4 (2013) 719. [2] Y. He, J. Wang, W. Yan, N. Huang, RSC Advances , 4 (2014) 212. [3] S. Petersen, J. Hussner, T. Reske, N. Grabow, V. Senz, R. Begunk, D.Arbeiter, H. K. Kroemer, K.- P.Schmitz, H. E. M. zu Schwabedissen, K.Sternberg, J. Mater. Sci: Mater. Med. 24 (2013) 2589. [4] A. Serra, F. Miranda, R. Venegas, Rev. Esp. Cardiol. Supl. 7 (2007) 8E. [5] R. Barcos, A. Conde , J. de Damborenea, J.A. Puértolas, Rev. Metal. 44 (2008) 326 [6] M. Arruebo, R. Fernández-Pacheco, S. Irusta1, J. Arbiol, M. R. Ibarra, J. Santamaría, Nanotech 17 (2006) 4057. [7] D. Stoeckel, C. Bonsignore, S. Duda, Min. Invas. Ther. and Allied Technol. 11 (2002) 137. [8] P. W. Serruys, M. J. B. Kutryk. Handbook of coronary stents. Ed. Martin Dunitz, (2000). [9] R. Narayan, Biomedial Materials. Ed. Springer, 2009. [10] S. A. Shabalovskaya: Bio-Med. Mater. Eng. 12 (2002), 69-109

Pal. clave: tecnología médica ; farmacología ; química inorgánica

Knowledge area: Ingeniería química

Department: Ingeniería Química y Tecnologías del Medio Ambiente

Nota: Presentado: 12 12 2014
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Ingeniería Química y Tecnologías del Medio Ambiente, 2014

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 Record created 2015-01-27, last modified 2019-02-19


TESIS-2015-017 :
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