Polimorfismos genéticos asociados a litiasis biliar desde una perspectiva étnica

Mostacero Tapia, Sonia
Fanlo Villacampa, Ana Julia (dir.) ; Vicente Romero, Jorge (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2016
(Farmacología y Fisiología)


Abstract: INTRODUCCION La litiasis biliar representa una de las más frecuentes y costosas alteraciones gastroenterológicas en muchos países (1,2). La prevalencia de esta patología en poblaciones europeas adultas se sitúa en el entorno del 15-20% (3). Además, la incidencia de litiasis biliar en las sociedades en desarrollo, que previamente no excedían del 5%, han incrementado en las últimas décadas. Este incremento se atribuye con frecuencia a la introducción de estilos de vida occidental, que incluyen dietas ricas en carbohidratos (4) y de inactividad física (5), que representan factores de riesgo medioambientales para la litiasis biliar. Sin embargo, aunque son importantes los factores medioambientales, la formación de cálculos tiene una base genética en el ser humano (6). La epidemiologia sugiere que puede haber “genes litogénicos” específicos que estén ampliamente distribuidos en las poblaciones americanas que han podido ser transferidos a la población mestiza contemporánea (descendiente de españoles u otros europeos, y amerindios). Sin embargo, no hay estudios sistemáticos sobre la predisposición genética en poblaciones con componente amerindio OBJETIVOS Teniendo en cuanta lo anterior, el presente trabajo se ha desarrollado para lograr los siguientes objetivos: 1. Detectar, si existen, diferencias entre la población española del noreste de la Península Ibérica y otra población mestiza de Ecuador en la prevalencia de las siguientes variantes alélicas: rs9514089 (SCL10A2); rs4149056 y rs11045819 (SLCO1B1); rs11887534 (ABCG8); rs3762108, rs56163822 y rs7138843 (NR1H4_1); rs4148323, rs8175347 y rs6742078 (UGT1A1). 2. Establecer la prevalencia del haplotipo NR1H4_1 en las poblaciones española y ecuatoriana mestiza. 3. Comparar las frecuencias de las variantes alélicas determinadas en este trabajo con las de otras poblaciones del resto del mundo que se hayan descrito previamente. MATERIAL Y METODOS La población del estudio estuvo constituida por un total de 579 individuos sanos y no emparentados. De ellos, 282 fueron blancos caucasianos del Noreste de España (Aragón) (137 hombres y 145 mujeres) y 297 (147 hombres y 150 mujeres) fueron individuos mestizos de Ecuador. Las medias (y rangos) de edad en años de los participantes fueron 27.5 (18-48) años y 26.5 (18-52) años para españoles y ecuatorianos, respectivamente. Con esta muestra se procedió al estudio de las variantes alélicas de Nr1H4, SCL10A2, ABCG8, UGT1A1 y SLCO1B1. Todos los participantes incluidos de Ecuador fueron Mestizos (descendientes de europeos y amerindios). La naturaleza mestiza se estableció mediante observación de los rasgos morfológicos, autoidentificación y genotipado con un panel de marcadores informativos de ancestro. Para ello se utilizó el AIM (Power PlexR 16 system kit, Promega Company. Madison. WI. USA). Los individuos fueron seleccionados al azar entre estudiantes y personal de la Facultad de Medicina de Zaragoza (Zaragoza, España) y los de Ecuador, del Hospital Metropolitano y Facultad de Medicina de Quito, Ecuador. Todos los individuos fueron sanos, de acuerdo con la historia clínica y examen físico. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio, que fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) (Zaragoza, España) y se condujo de acuerdo con la declaración de Helsinki y sus revisiones subsiguientes. RESULTADOS Y CONCLUSIONES En primer lugar, se determinó si las frecuencias genotípicas de los individuos se encontraban en situación de equilibrio, de acuerdo con la ley de Hardy-Weinberg. Esto se realizó por medio de la comparación de las distintas frecuencias genotípicas observadas con los valores esperados mediante una tabla de contingencia χ2 . Las diferencias de las frecuencias genotípicas y alélicas entre las distintas poblaciones fueron determinadas mediante contraste de proporciones con dos grados de libertad o un grado de libertad, respectivamente. El programa estadístico utilizado fue MedCalc versión 11.3.1.0 (http://www.medcalc.be). El análisis de desequilibrio de ligamiento entre alelos se realizó con el programa Haploview 4.2 (http:/www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Los contrastes en los que los valores de probabilidad de error tipo I resultaron ser menores de 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos para el rechazo de la hipótesis nula. Las principales conclusiones que pueden extraerse del presente trabajo son las siguientes: 1. La frecuencia de la variante alélica G del rs9514089, asociada en estudios epidemiológicos, con aumento de riesgo de padecer litiasis biliar, es similar en españoles y ecuatorianos mestizos. La comparación interétnica de la prevalencia de este alelo muestra la similitud de estas dos poblaciones con otras caucásicas y asiáticas, y la superior presencia del alelo en población africana y finlandesa. 2. En la población española, la frecuencia del alelo C del rs4149056 del gen SLCO1B1, que produce un cambio missense en la codificación del transportador, es similar a la que presentan otras poblaciones caucásicas y asiáticas. Este alelo mutado está menos presente en españoles que en ecuatorianos mestizos que junto a colombianos y finlandeses presentan la mayor prevalencia a nivel global. 3. El alelo A del rs11045819 del gen SLCO1B1, que genera un cambio de aminoácido missense, presenta una prevalencia similar en españoles y ecuatorianos mestizos. En poblaciones asiáticas este alelo está ausente y la más alta presencia se presenta en africanos. 4. El rs11887534 del gen ABCG8, perteneciente al complejo proteico ATP-bindingcassette, presenta una similar distribución alélica entre españoles y ecuatorianos mestizos, encontrándose la menor presencia en asiáticos. 5. La variante mutada G del rs3762108 del gen NR1H4, codificante del receptor X farsenoide (FRX), asociada con mayor riesgo de colelitiasis es estudios epidemiológicos, está más presente en ecuatorianos mestizos respecto a españoles. La frecuencia alélica del rs3762108 en la población ecuatoriana mestiza, dispone de una representación similar a otras poblaciones americanas, ocupando una posición intermedia entre caucásicos y población asiática y nigeriana, donde resulta ser más prevalente. 6. El rs56163822 perteneciente al gen NR1H4, asociado epidemiológicamente a riesgo de colelitiasis, esta escasamente presente en ambas poblaciones estudiadas destacando, la ausencia de homocigotos para el alelo mutado T en ambas poblaciones. Además, este alelo ha sido menos prevalente que en asiáticos y mejicanos. 7. La variante T del rs7138843 del gen NR1H4, asociado a un superior riesgo de padecer colelitiasis, esta menos presente es españoles que en ecuatorianos mestizos, sin que se hayan encontrado individuos homocigotos TT. La presencia del alelo T del rs7138843 en ecuatorianos mestizos ocupa una posición intermedia entre la de caucásicos, cuya prevalencia es menor, y asiáticos y nigerianos. 8. Los tres SNPs estudiados del gen NR1H4 han resultado en desequilibrio de ligamiento en las dos poblaciones estudiadas formando el haplotipo NR1H4_1, previamente hallado asociado a riesgo de padecer colelitiasis, siendo el gradiente: caucásicos > chilenos > ecuatorianos mestizos y mejicanos. 9. El alelo mutado A del rs4148323 (UGT1A1), que conlleva actividad enzimática reducida, es prácticamente inexistente en la población española e inferior a la ecuatoriana mestiza, con ausencia en las dos poblaciones de individuos homocigotos AA. En la población española la frecuencia es similar a la de otras poblaciones caucasianas e inferior a poblaciones americanas y asiáticas. 10. La distribución de frecuencias del alelo del rs6742078 del gen UGT1A1 es similar en población española y ecuatoriana mestiza. En estas poblaciones, la prevalencia del alelo mutado T, asociado previamente a un aumento de bilirrubina a nivel plasmático, se encuentra entre la de asiáticos, donde es menor y africanos de Nigeria. 11. El rs8175347 de la isoenzima UGT1A1 muestra una frecuencia similar en españoles y ecuatorianos mestizos. En esta poblaciones, la presencia del alelo mutado (TA)7, asociado a un descenso de actividad enzimática, es más prevalente que en asiáticos y menos que en africanos. 12. No existen diferencias de género en la frecuencia de ninguna de las variantes alélicas analizadas en este estudio.

Pal. clave: ciencias médicas ; genética de poblaciones ; fisiología gastrointestinal ; digestión

Knowledge area: Medicina y especialidades médicas

Department: Farmacología y Fisiología

Nota: Presentado: 20 01 2016
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Farmacología y Fisiología, 2016

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 Record created 2016-04-07, last modified 2019-02-19


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