<secondary-title/> </titles> <doi/> <pages/> <volume/> <number/> <keywords> <keyword>bioelectricidad</keyword> <keyword>simulacion</keyword> <keyword>cardiologia</keyword> <keyword>fisiologia cardiovascular</keyword> </keywords> <dates> <year>2019</year> <pub-dates> <date>2019</date> </pub-dates> </dates> <abstract>De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, se estima que 17,7 millones de personas murieron de enfermedades cardiacas en 2015, lo que supone el 31% de las muertes, haciendo de estas patologías la primera causa de muerte en el mundo. El corazón es un sistema complejo que trabaja gracias a la interacción de un gran número de elementos en diferentes escalas espaciales y temporales. La función principal del corazón es bombear sangre en todo el cuerpo, siendo esta acción mecánica activada por la estimulación eléctrica. La aparición de problemas en el funcionamiento eléctrico o mecánico del corazón en cualquiera de las escalas involucradas, temporal o espacial, puede dar lugar a un mal funcionamiento cardiaco. El modelado matemático y la simulación de la actividad eléctrica del corazón (denominada electrofisiología cardiaca) y el procesado de señales bioeléctricas proporcionan un marco ideal para unir la información clínica y los estudios experimentales con la comprensión de los mecanismos que subyacen a estos problemas. Debido al gran número de factores que se deben tener en cuenta a la hora de desarrollar y validar un modelo computacional de electrofisiología cardiaca, asi como las complejas interacciones que existen entre ellos, hacen que nuevas metodologías que facilitan la concepción, la actualización y la validación de nuevos modelos sean de gran valor. Estas metodologías pueden enfocarse sea en la definición de las compuertas iónicas de los modelos, como en la propagación del impulso eléctrico en modelos multiescala. Esta tesis pretende mejorar el conocimiento existente sobre electrofisiología cardiaca proponiendo nuevas técnicas para desarrollar y validar modelos computacionales cardiacos, a través de la evaluación de los efectos de los eventos modelados mediante la consideración de las interacciones entre los diferentes componentes del modelo y la simulación de un rango de escalas espacio-temporales. En el capítulo 2, se introdujo un nuevo paradigma para desarrollar un nuevo modelo de potencial de acción de cardiomiocito humano, el modelo CRLP, partiendo de un modelo previamente publicado e incorporando nuevas mediciones experimentales de corrientes de potasio y reformulando la corriente de calcio tipo L. El paradigma introducido se basó en el análisis de la capacidad del modelo para replicar un conjunto de marcadores electrofisiológicos bien establecidos y en un análisis de sensibilidad de esos marcadores a las variaciones en los parámetros del modelo. Una de las ventajas del paradigma propuesto fue la posibilidad de identificar parámetros del modelo que no dependen directamente de las mediciones individuales de corrientes o concentraciones y que comúnmente se establecen ad hoc. El modelo CRLP se validó y se midió su rendimiento en la capacidad para predecir marcadores relacionados con la arritmia ventricular en comparación con el modelo cellular en el que se había basado. En el capítulo 3, se actualizó el modelo CRLP desarrollado en el capítulo 2 para introducir la formulación de la dinámica de potasio intracelular ([K+]i). Esta es una característica importante para la investigación de arritmias ventriculares que surgen en condiciones de hiperpotasemia, uno de los componentes de la isquemia de miocardio. La introducción directa de la dinámica de [K+]i en el modelo generó un desequilibrio en las corrientes de potasio que condugeron a una deriva en [K+]i. Para corregir tal desequilibrio, se propuso un algoritmo de optimización que permitía estimar las conductancias de las corrientes iónicas del modelo CRLP al tiempo que garantizaba valores fisiológicamente plausibles de una selección de propiedades electrofisiológicas, algunas de ellas muy relevantes en el estudio de arritmias ventriculares. Como se mencionó anteriormente, al proponer un nuevo modelo o al actualizar un modelo existente, la coherencia entre los datos simulados y experimentales debe verificarse considerando todos los efectos y escalas involucradas. Cuanto mejor se reproduzcan las condiciones experimentales en las simulaciones, más robusto será el proceso de desarrollo y validación del modelo. En el capítulo 4, se propuso la simulación de protocolos experimentales in silico para analizar cómo las interacciones entre los componentes del modelo afectan el desarrollo y la validación de los modelos matemáticos de canales iónicos; y cómo la propagación afecta los marcadores basados en el potencial de acción cuando son simulados en células aisladas o en preparaciones tisulares, identificando cómo contribuye cada corriente iónica en cada caso. y con los modelos de células ventriculares humanas más recientes publicados en la literatura. El capítulo 7 resume las principales conclusiones de la tesis y presenta nuevas líneas de investigación que podrían emprenderse en futuros estudios. En conclusión, diferentes técnicas para mejorar el desarrollo y la validación de modelos electrofisiológicos cardíacos han sido propuestos y analizados en esta tesis. Basándose en el aumento de potencia computacional, se han considerado nuevas estrategias para reducir el número de hipótesis y/o supuestos al construir un modelo de potencial de acción de cardiomiocito ventricular. La aplicación de un algoritmo de optimización junto con la simulación in silico de los protocolos experimentales han ayudado a encontrar un modelo que represente mejor los resultados experimentales de los marcadores electrofisiológicos de riesgo arrítmico. El modelo CRLP, desarrollado en el capítulo 2 y actualizado en el capítulo 3, presentaba una forma más bien atípica al final de la fase de despolarización del potencial de acción (fase 1). La simulación in silico de los protocolos experimentales descritos en el capítulo 4 y la metodología de optimización presentada en el capítulo 3 se utilizaron para mejorar la forma del potencial de acción al tiempo que validaba el modelo ajustado a escalas iónicas, celulares y de tejido. En el capítulo 6 se integraron todas las formulaciones iniciales y actualizaciones subsiguientes del modelo CRLP propuestas en los capítulos anteriores y se reajustaron las conductancias iónicas del modelo para mejorar el comportamiento del modelo con respecto a medidas electrofisiológicas experimentales. Todas las metodologías introducidas a lo largo de la tesis se utilizaron para obtener un nuevo modelo de potencial de acción ventricular humano. Para la validación del modelo, se consideró un rango de datos experimentales disponibles a diferentes escalas y destinados a evaluar diferentes propiedades electrofisiológicas. Las condiciones subyacentes a cada uno de los estudios experimentales se replicaron tan fielmente como fue posible. Los resultados simulados con la versión final del modelo CRLP se compararon en todos los casos con todas las evidencias experimentales disponibles </abstract> </record> </records> </xml>

RODRIGUEZ MATAS, JOSE FELIX PUEYO PAULES, ESTHER <secondary-title/> </titles> <doi/> <pages/> <volume/> <number/> <keywords> <keyword>bioelectricidad</keyword> <keyword>simulacion</keyword> <keyword>cardiologia</keyword> <keyword>fisiologia cardiovascular</keyword> </keywords> <dates> <year>2019</year> <pub-dates> <date>2019</date> </pub-dates> </dates> <abstract>De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, se estima que 17,7 millones de personas murieron de enfermedades cardiacas en 2015, lo que supone el 31% de las muertes, haciendo de estas patologías la primera causa de muerte en el mundo. El corazón es un sistema complejo que trabaja gracias a la interacción de un gran número de elementos en diferentes escalas espaciales y temporales. La función principal del corazón es bombear sangre en todo el cuerpo, siendo esta acción mecánica activada por la estimulación eléctrica. La aparición de problemas en el funcionamiento eléctrico o mecánico del corazón en cualquiera de las escalas involucradas, temporal o espacial, puede dar lugar a un mal funcionamiento cardiaco. El modelado matemático y la simulación de la actividad eléctrica del corazón (denominada electrofisiología cardiaca) y el procesado de señales bioeléctricas proporcionan un marco ideal para unir la información clínica y los estudios experimentales con la comprensión de los mecanismos que subyacen a estos problemas. Debido al gran número de factores que se deben tener en cuenta a la hora de desarrollar y validar un modelo computacional de electrofisiología cardiaca, asi como las complejas interacciones que existen entre ellos, hacen que nuevas metodologías que facilitan la concepción, la actualización y la validación de nuevos modelos sean de gran valor. Estas metodologías pueden enfocarse sea en la definición de las compuertas iónicas de los modelos, como en la propagación del impulso eléctrico en modelos multiescala. Esta tesis pretende mejorar el conocimiento existente sobre electrofisiología cardiaca proponiendo nuevas técnicas para desarrollar y validar modelos computacionales cardiacos, a través de la evaluación de los efectos de los eventos modelados mediante la consideración de las interacciones entre los diferentes componentes del modelo y la simulación de un rango de escalas espacio-temporales. En el capítulo 2, se introdujo un nuevo paradigma para desarrollar un nuevo modelo de potencial de acción de cardiomiocito humano, el modelo CRLP, partiendo de un modelo previamente publicado e incorporando nuevas mediciones experimentales de corrientes de potasio y reformulando la corriente de calcio tipo L. El paradigma introducido se basó en el análisis de la capacidad del modelo para replicar un conjunto de marcadores electrofisiológicos bien establecidos y en un análisis de sensibilidad de esos marcadores a las variaciones en los parámetros del modelo. Una de las ventajas del paradigma propuesto fue la posibilidad de identificar parámetros del modelo que no dependen directamente de las mediciones individuales de corrientes o concentraciones y que comúnmente se establecen ad hoc. El modelo CRLP se validó y se midió su rendimiento en la capacidad para predecir marcadores relacionados con la arritmia ventricular en comparación con el modelo cellular en el que se había basado. En el capítulo 3, se actualizó el modelo CRLP desarrollado en el capítulo 2 para introducir la formulación de la dinámica de potasio intracelular ([K+]i). Esta es una característica importante para la investigación de arritmias ventriculares que surgen en condiciones de hiperpotasemia, uno de los componentes de la isquemia de miocardio. La introducción directa de la dinámica de [K+]i en el modelo generó un desequilibrio en las corrientes de potasio que condugeron a una deriva en [K+]i. Para corregir tal desequilibrio, se propuso un algoritmo de optimización que permitía estimar las conductancias de las corrientes iónicas del modelo CRLP al tiempo que garantizaba valores fisiológicamente plausibles de una selección de propiedades electrofisiológicas, algunas de ellas muy relevantes en el estudio de arritmias ventriculares. Como se mencionó anteriormente, al proponer un nuevo modelo o al actualizar un modelo existente, la coherencia entre los datos simulados y experimentales debe verificarse considerando todos los efectos y escalas involucradas. Cuanto mejor se reproduzcan las condiciones experimentales en las simulaciones, más robusto será el proceso de desarrollo y validación del modelo. En el capítulo 4, se propuso la simulación de protocolos experimentales in silico para analizar cómo las interacciones entre los componentes del modelo afectan el desarrollo y la validación de los modelos matemáticos de canales iónicos; y cómo la propagación afecta los marcadores basados en el potencial de acción cuando son simulados en células aisladas o en preparaciones tisulares, identificando cómo contribuye cada corriente iónica en cada caso. y con los modelos de células ventriculares humanas más recientes publicados en la literatura. El capítulo 7 resume las principales conclusiones de la tesis y presenta nuevas líneas de investigación que podrían emprenderse en futuros estudios. En conclusión, diferentes técnicas para mejorar el desarrollo y la validación de modelos electrofisiológicos cardíacos han sido propuestos y analizados en esta tesis. Basándose en el aumento de potencia computacional, se han considerado nuevas estrategias para reducir el número de hipótesis y/o supuestos al construir un modelo de potencial de acción de cardiomiocito ventricular. La aplicación de un algoritmo de optimización junto con la simulación in silico de los protocolos experimentales han ayudado a encontrar un modelo que represente mejor los resultados experimentales de los marcadores electrofisiológicos de riesgo arrítmico. El modelo CRLP, desarrollado en el capítulo 2 y actualizado en el capítulo 3, presentaba una forma más bien atípica al final de la fase de despolarización del potencial de acción (fase 1). La simulación in silico de los protocolos experimentales descritos en el capítulo 4 y la metodología de optimización presentada en el capítulo 3 se utilizaron para mejorar la forma del potencial de acción al tiempo que validaba el modelo ajustado a escalas iónicas, celulares y de tejido. En el capítulo 6 se integraron todas las formulaciones iniciales y actualizaciones subsiguientes del modelo CRLP propuestas en los capítulos anteriores y se reajustaron las conductancias iónicas del modelo para mejorar el comportamiento del modelo con respecto a medidas electrofisiológicas experimentales. Todas las metodologías introducidas a lo largo de la tesis se utilizaron para obtener un nuevo modelo de potencial de acción ventricular humano. Para la validación del modelo, se consideró un rango de datos experimentales disponibles a diferentes escalas y destinados a evaluar diferentes propiedades electrofisiológicas. 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