Giménez Sonsona, Isaac
Marqués López, Mª Eugenia (dir.) ; Pérez Herrera, Raquel (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2019
Resumen: En la presente Tesis Doctoral, se han desarrollado tres procedimientos organocatalíticos enantioselectivos distintos orientados a la obtención de diferentes compuestos quirales de interés:
1) En primer lugar, se ha estudiado el empleo de ácidos de Bronsted externos como aditivos en la catálisis mediada por ureas quirales. Así, se ha podido comprobar que la presencia del ácido en el medio de reacción a menudo conlleva una mejora significativa de los rendimientos y selectividades proporcionadas por el catalizador, siendo, en todos los casos, el centro catalítico de la urea el responsable de la inducción de quiralidad. Por un lado, la mejora de rendimiento observada se ha racionalizado en términos de una menor auto-agregación del catalizador como consecuencia de las interacciones entre este y el aditivo. Por otro lado, la posible activación del catalizador urea por parte del aditivo, mediante la formación de un complejo urea-ácido en el medio de reacción, explicaría los mayores excesos enantioméricos obtenidos en presencia del ácido. Estudios de resonancia magnética nuclear y expectrometría de masas, junto con experimentos catalíticos adicionales, apoyan estas hipótesis. Tras llevar a cabo dicha prueba de concepto, la metodología desarrollada ha sido empleada en la alquilación de Freidel-Crafts asimétrica de indoles, obteniéndose los correspondientes productos con moderados a excelentes rendimientos y moderadas enantioselectividades.
2) En segundo lugar, se ha explorado la actividad catalítica de distintos ácidos y bases de Bronsted quirales en la adición enantioselectiva de nitroalcanos a substratos de tipo hidrazona, escogiéndose una base de Bronsted derivada de cinchona como el catalizador más adecuado para llevar a cabo el proceso. Tras llevar a cabo la optimización de distintos parámetros de la reacción (incluyendo disolvente, volumen de disolvente, y carga catalítica), se estudió el empleo de distintos nitroalcanos e hidrazonas alquil sustituídas en el proceso catálítico, obteniéndose los correspondientes aductos con moderados a excelentes rendimientos y moderadas a buenas selectividades. Dicha metodología constituye, desde nuestro conocimiento, el primer ejemplo catalítico enantioselectivo de la reacción aza-Henry de hidrazonas. Un posterior estudio del mecanismo de la reacción sugiere que, tanto la desprotonación del nitroalcano por la base quinuclidínica del catalizador, como la subsiguiente activación del substrato hidrazona por el ácido conjugado del derivado de cinchona, resultan necesarias para el transcurso de la reacción. Estudios cinéticos y de resonancia magnética nuclear apoyan dicha propuesta mecanística.
3) En tercer lugar, se ha estudiado el empleo de distintas aminas primarias quirales bifuncionales en la síntesis asimétrica del anticoagulante warfarina y derivados. Aunque, en general, el empleo de aminas alifáticas proporcionó mejores reactividades, las mejores enantioselectividades se obtuvieron en presencia de una diamina aromática quiral. Tras optimizar las condiciones de reacción, resultando especialmente importante la concentración de los substratos en el medio de reacción, dicha diamina aromática catalizó la adición enantioselectiva de 4-hidroxicumarinas sustituidas a derivados de bencilidenacetona con moderados a excelentes rendimientos y buenos excesos enantioméricos. Un estudio preliminar del mecanismo de la reacción sugiere la activación covalente del substrato bencilidenacetona vía formación de un intermedio imina con uno de los grupos amino del catalizador. Por otro lado, el grupo amino auxiliar resulta clave en el control de la enantioselectividad de la reacción, pudiendo orientar al substrato cumarina en su ataque a la imina. Dicha metodología constituye un raro ejemplo de aminocatálisis asimétrica aromática, en el cual se ha empleado, por vez primera, una amina aromática quiral para la activación de cetonas insaturadas.
Resumen (otro idioma):
1) En primer lugar, se ha estudiado el empleo de ácidos de Bronsted externos como aditivos en la catálisis mediada por ureas quirales. Así, se ha podido comprobar que la presencia del ácido en el medio de reacción a menudo conlleva una mejora significativa de los rendimientos y selectividades proporcionadas por el catalizador, siendo, en todos los casos, el centro catalítico de la urea el responsable de la inducción de quiralidad. Por un lado, la mejora de rendimiento observada se ha racionalizado en términos de una menor auto-agregación del catalizador como consecuencia de las interacciones entre este y el aditivo. Por otro lado, la posible activación del catalizador urea por parte del aditivo, mediante la formación de un complejo urea-ácido en el medio de reacción, explicaría los mayores excesos enantioméricos obtenidos en presencia del ácido. Estudios de resonancia magnética nuclear y expectrometría de masas, junto con experimentos catalíticos adicionales, apoyan estas hipótesis. Tras llevar a cabo dicha prueba de concepto, la metodología desarrollada ha sido empleada en la alquilación de Freidel-Crafts asimétrica de indoles, obteniéndose los correspondientes productos con moderados a excelentes rendimientos y moderadas enantioselectividades.
2) En segundo lugar, se ha explorado la actividad catalítica de distintos ácidos y bases de Bronsted quirales en la adición enantioselectiva de nitroalcanos a substratos de tipo hidrazona, escogiéndose una base de Bronsted derivada de cinchona como el catalizador más adecuado para llevar a cabo el proceso. Tras llevar a cabo la optimización de distintos parámetros de la reacción (incluyendo disolvente, volumen de disolvente, y carga catalítica), se estudió el empleo de distintos nitroalcanos e hidrazonas alquil sustituídas en el proceso catálítico, obteniéndose los correspondientes aductos con moderados a excelentes rendimientos y moderadas a buenas selectividades. Dicha metodología constituye, desde nuestro conocimiento, el primer ejemplo catalítico enantioselectivo de la reacción aza-Henry de hidrazonas. Un posterior estudio del mecanismo de la reacción sugiere que, tanto la desprotonación del nitroalcano por la base quinuclidínica del catalizador, como la subsiguiente activación del substrato hidrazona por el ácido conjugado del derivado de cinchona, resultan necesarias para el transcurso de la reacción. Estudios cinéticos y de resonancia magnética nuclear apoyan dicha propuesta mecanística.
3) En tercer lugar, se ha estudiado el empleo de distintas aminas primarias quirales bifuncionales en la síntesis asimétrica del anticoagulante warfarina y derivados. Aunque, en general, el empleo de aminas alifáticas proporcionó mejores reactividades, las mejores enantioselectividades se obtuvieron en presencia de una diamina aromática quiral. Tras optimizar las condiciones de reacción, resultando especialmente importante la concentración de los substratos en el medio de reacción, dicha diamina aromática catalizó la adición enantioselectiva de 4-hidroxicumarinas sustituidas a derivados de bencilidenacetona con moderados a excelentes rendimientos y buenos excesos enantioméricos. Un estudio preliminar del mecanismo de la reacción sugiere la activación covalente del substrato bencilidenacetona vía formación de un intermedio imina con uno de los grupos amino del catalizador. Por otro lado, el grupo amino auxiliar resulta clave en el control de la enantioselectividad de la reacción, pudiendo orientar al substrato cumarina en su ataque a la imina. Dicha metodología constituye un raro ejemplo de aminocatálisis asimétrica aromática, en el cual se ha empleado, por vez primera, una amina aromática quiral para la activación de cetonas insaturadas.
Resumen (otro idioma):
Pal. clave: quimica organica
Titulación: Programa de Doctorado en Química Orgánica
Plan(es): Plan 494
Nota: Presentado: 15 03 2019
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2019
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Registro creado el 2021-04-06, última modificación el 2021-05-20
