Mecanismo de la apoptosis inducida por el inhibidor de quinasas sorafenib en células de mieloma humano

Ramírez Labrada, Ariel Gaspar
Naval Iraberri, Javier (dir.) ; Marzo Rubio, María Isabel (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2013

Resumen: El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente, después del linfoma no Hodgkin y constituye, aproximadamente, el 10% de todas las neoplasias hematológicas, y el 1% de todos los cánceres y causa el 2% de las muertes por cáncer. El sorafenib es un inhibidor de múltiples quinasas diseñado originalmente como inhibidor de la vía de las MAPK. Debido que la actividad de ERK es esencial para la proliferación de las células de mieloma múltiple mediada por la IL-6, se analizó en detalle el efecto de este fármaco en células de mieloma múltiple. El sorafenib, a concentraciones alcanzadas en clínica, induce apoptosis en líneas celulares de mieloma múltiple, en células plasmáticas mielomatosas de pacientes de mieloma múltiple y reduce el crecimiento de tumores desarrollados en ratones nude. La apoptosis se caracterizó por caída del potencial mitocondrial, exposición de fosfatiodilserina, activación de caspasas, liberación de citocromo c y condensación de la cromatina. El sorafenib no cambió, de manera significativa, los niveles de la proteína proapoptótica sólo-BH3 Bim pero aumentó los niveles de Puma lo cual se apreció claramente en presencia del inhibidor de caspasas Z-VAD-fmk, así como un aumento en los niveles de su mRNA detectados tanto por RT-MLPA como por Real-time PCR. También indujo una marcada reducción de los niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL y Mcl-1, lo cual parece ser mediado por las caspasas. Z-VAD-fmk inhibe de manera variable los fenotipos apoptóticos inducido por el sorafenib, por lo que bloque la muerte celular de forma dependiente de la línea. La sobre expresión de Bcl-xL y en menor medida de Mcl-1, así como el silenciamiento de Puma, Bax y Bak disminuyen significativamente la muerte celular inducida por el sorafenib. Sin embargo, este fármaco continúa induciendo muerte en estas células resistente a la apoptosis. El sorafenib también induce autofagia, el cual tiene un efecto citoprotector en las células silvestre de mieloma múltiple pero contribuye a la muerte en células que sobreexpresan Bcl-xL. La combinación de sorafenib con el inhibidor del proteosoma bortesomib presenta unos resultados ambiguos, en células como las RPMI 8226 presenta un efecto sinérgico, en cambio en las restante líneas ensayadas el efecto es antagónico o ligeramente aditivo, en cambio al combinar el sorafenib con otros fármacos como el ligando mortal APO2L/TRAIL, inhibidores de mTOR PP242 y OSI-027 o el inhibidor de JAK1/2 ruxolitinib, se observa un marcado efecto sinérgico. Además el sorafenib parece aumentar la expresión de la enzima ALDH1A1, enzima cuya expresión se encuentra también aumentada en células madres, tanto normales como tumorales y actúa como mecanismo de detoxificación celular.

Pal. clave: biología celular ; apoptosis ; mieloma ; sorafenib

Área de conocimiento: Biología celular

Departamento: Bioquímica y Biología Molecular y Celular

Nota: Presentado: 07 02 2103

Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Bioquímica y Biología Molecular y Celular, 2103