Deleciones en el DNA mitocondrial causantes del síndrome de Pearson: modelos celulares y aproximaciones terapéuticas.

Hernández Ainsa, Carmen Josefina
Emperador Ortíz, Sonia (dir.) ; Montoya Villarroya, Julio (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2021


Resumen: Las mitocondrias son el único orgánulo de las células animales que contiene su propio DNA (DNA mitocondrial o mtDNA), una molécula circular de doble cadena que codifica 37 genes que incluyen 22 tRNAs, 2 rRNAs (12S y 16S) y 13 polipéptidos que forman parte de cuatro de los cinco complejos del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS). El resto de las subunidades que lo componen están codificadas a nivel nuclear. El sistema OXPHOS se localiza en la membrana mitocondrial interna y es el responsable de dos procesos metabólicos acoplados: la respiración celular y la síntesis de ATP.
Las deleciones grandes y únicas en el mtDNA, que provocan la pérdida de numerosos tRNAs, rRNAs y mRNAs codificantes de los complejos de la cadena respiratoria, suelen conllevar consecuencias patológicas muy graves y diversas. El síndrome de Pearson (PS), principalmente caracterizado por anemia sideroblástica y disfunción del páncreas exocrino, es una de las patologías con esta causa genética. La dinámica de propagación de estas deleciones y el fenotipo patológico que provocan podrían depender de diferentes factores como el tipo de deleción, el porcentaje de heteroplasmia, el fondo genético mitocondrial o nuclear, el estado celular, el tejido afectado o las condiciones de cultivo.
En este trabajo, hemos desarrollado diferentes modelos celulares portadores de deleciones únicas en el mtDNA para estudiar la influencia de dichos factores. Todos ellos muestran una alteración significativa de la función OXPHOS y de la ultraestructura mitocondrial, siendo el porcentaje de heteroplasmia uno de los factores más determinantes en el fenotipo patológico observado. Asimismo, hemos observado que la activación de la biogénesis mitocondrial para compensar el déficit provocado por las deleciones es un mecanismo que parece depender del fondo genético de cada línea, así como del tipo celular y su perfil metabólico. Además, nuestros resultados indican que el porcentaje umbral causante de efectos patológicos se sitúa en torno al 70 %, independientemente del tamaño de la deleción.
Por otro lado, hemos demostrado que la presencia de una deleción en el mtDNA reduce significativamente la capacidad de diferenciación a distintos linajes celulares frecuentemente afectados en estas patologías. Además, hemos observado que algunos tratamientos que hacen a las células portadoras de deleción más dependientes del sistema OXPHOS o que potencian su actividad, son capaces de reducir el porcentaje de heteroplasmia y mejorar el fenotipo.


Resumen (otro idioma): 

Pal. clave: bioquimica ; biologia celular ; cultivo celular ; genetica

Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
Plan(es): Plan 485
Nota: Presentado: 04 06 2021
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2021

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 Registro creado el 2021-09-15, última modificación el 2021-09-15


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