Luengo Baranguan, Andrés José
María Concepción Gimeno Floria (dir.) ; Vanesa Fernández Moreira (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2020
Abstract: La presente tesis doctoral está enfocada hacia la síntesis de complejos heterometálicos para su uso como agentes teragnósticos. Mediante la conexión de un centro metálico basado en renio(I) o iridio(III) con marcadas propiedades luminiscentes, y un centro metálico de oro(I) responsable de la actividad biológica, se pretende profundizar en el conocimiento del mecanismo de acción de los complejos de oro(I) sobre las células tumorales. La lectura de este trabajo permite hacerse una primera idea de los factores clave a tener en cuenta a la hora de diseñar un complejo teragnóstico plenamente funcional.
En el capítulo 2, se describe la síntesis de derivados trimetálicos conteniendo dos complejos octaédricos de renio(I) de la forma fac-[Re(CO)3(bpy)(py)]+ enlazados a un complejo bisfosfina de oro(I). En este caso, la conexión entre oro y renio se ha efectuado a través del ligando piridina, que ocupa la posición axial en el complejo de renio, y que se ha funcionalizado con una amidofosfina para incorporar el oro. Los complejos obtenidos conservan las propiedades luminiscentes propias de sus precursores monometálicos de renio y también exhiben actividad antitumoral frente a la línea de células tumorales A549. Tras los experimentos de biodistribución se decidió estudiar la interacción con el ADN al observar acumulación en el núcleo.
En el capítulo 3, se describe la síntesis de numerosos complejos homometálicos de renio en donde se ha reemplazado una piridina del ligando bipiridina por un imidazol, obteniendo así un ligando quelato que contiene un carbeno NHC unido al renio. Adicionalmente, se han sintetizado tres derivados heterometálicos conectando complejos fosfina de oro al complejo de renio a través del ligando axial de tipo etinilpiridina o etinilimidazol. Los estudios de luminiscencia han confirmado el desplazamiento hipsocrómico de los perfiles de excitación y emisión por la presencia del ligando NHC además de observar que la modulación debida a la naturaleza del ligando axial es limitada. Tras evaluar la biodistribución de los complejos heterometálicos, se ha estudiado el tipo de muerte celular que causan dichos complejos así como su potencial para el uso en terapia fotodinámica.
El capítulo 4 se presenta como una continuación del trabajo realizado en el primer capítulo, conectando renio y oro por funcionalización del ligando quelato, fijando la posición axial en el renio por un ligando cloruro. En concreto se presentan tres tipos de familias en función de la naturaleza del ligando quelato: etinilbipiridinas, metiltiolbipiridinas, e imidazolfenantrolinas. La mayor conjugación en el ligando quelato implica un desplazamiento batocrómico en los perfiles de emisión y excitación haciendo más interesantes estos complejos para imagen celular. Los complejos sintetizados han mostrado peores resultados en términos de actividad biológica y la gran mayoría no han resultado aptos para ser observados bajo el microscopio confocal. El intercambio del cloruro en posición axial por una molécula de acetonitrilo en los derivados conectados por alquinilbipiridinas, ha permitido mejorar la captación de estos compuestos por las células como se confirmó por análisis mediante ICP-MS.
El último capítulo amplía la estrategia teragnóstica basada en dos metales diferentes al binomio iridio-oro. Se describe la síntesis de dos complejos heterometálicos que conectan la estructura típica de un compuesto luminiscente de iridio(III), enlazado a dos fenilpiridinas y una fenantrolina, con dos complejos de oro de naturaleza diferente. La conexión entre ambos metales se ha llevado a cabo por medio de dos cadenas peptídicas de corta longitud que se enlazan al iridio a través de la fenantrolina y al oro a través de un tiol o un triazol. Los complejos sintetizados han mostrado excelentes propiedades luminiscentes y su biodistribución ha podido ser estudiada comprobando que la internalización es sin embargo moderada y que sólo el heterometálico enlazado al oro por el grupo tiol es citotóxico frente a la cepa A549.
Abstract (other lang.):
En el capítulo 2, se describe la síntesis de derivados trimetálicos conteniendo dos complejos octaédricos de renio(I) de la forma fac-[Re(CO)3(bpy)(py)]+ enlazados a un complejo bisfosfina de oro(I). En este caso, la conexión entre oro y renio se ha efectuado a través del ligando piridina, que ocupa la posición axial en el complejo de renio, y que se ha funcionalizado con una amidofosfina para incorporar el oro. Los complejos obtenidos conservan las propiedades luminiscentes propias de sus precursores monometálicos de renio y también exhiben actividad antitumoral frente a la línea de células tumorales A549. Tras los experimentos de biodistribución se decidió estudiar la interacción con el ADN al observar acumulación en el núcleo.
En el capítulo 3, se describe la síntesis de numerosos complejos homometálicos de renio en donde se ha reemplazado una piridina del ligando bipiridina por un imidazol, obteniendo así un ligando quelato que contiene un carbeno NHC unido al renio. Adicionalmente, se han sintetizado tres derivados heterometálicos conectando complejos fosfina de oro al complejo de renio a través del ligando axial de tipo etinilpiridina o etinilimidazol. Los estudios de luminiscencia han confirmado el desplazamiento hipsocrómico de los perfiles de excitación y emisión por la presencia del ligando NHC además de observar que la modulación debida a la naturaleza del ligando axial es limitada. Tras evaluar la biodistribución de los complejos heterometálicos, se ha estudiado el tipo de muerte celular que causan dichos complejos así como su potencial para el uso en terapia fotodinámica.
El capítulo 4 se presenta como una continuación del trabajo realizado en el primer capítulo, conectando renio y oro por funcionalización del ligando quelato, fijando la posición axial en el renio por un ligando cloruro. En concreto se presentan tres tipos de familias en función de la naturaleza del ligando quelato: etinilbipiridinas, metiltiolbipiridinas, e imidazolfenantrolinas. La mayor conjugación en el ligando quelato implica un desplazamiento batocrómico en los perfiles de emisión y excitación haciendo más interesantes estos complejos para imagen celular. Los complejos sintetizados han mostrado peores resultados en términos de actividad biológica y la gran mayoría no han resultado aptos para ser observados bajo el microscopio confocal. El intercambio del cloruro en posición axial por una molécula de acetonitrilo en los derivados conectados por alquinilbipiridinas, ha permitido mejorar la captación de estos compuestos por las células como se confirmó por análisis mediante ICP-MS.
El último capítulo amplía la estrategia teragnóstica basada en dos metales diferentes al binomio iridio-oro. Se describe la síntesis de dos complejos heterometálicos que conectan la estructura típica de un compuesto luminiscente de iridio(III), enlazado a dos fenilpiridinas y una fenantrolina, con dos complejos de oro de naturaleza diferente. La conexión entre ambos metales se ha llevado a cabo por medio de dos cadenas peptídicas de corta longitud que se enlazan al iridio a través de la fenantrolina y al oro a través de un tiol o un triazol. Los complejos sintetizados han mostrado excelentes propiedades luminiscentes y su biodistribución ha podido ser estudiada comprobando que la internalización es sin embargo moderada y que sólo el heterometálico enlazado al oro por el grupo tiol es citotóxico frente a la cepa A549.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: compuestos organometalicos ; sintesis de peptidos ; espectroscopia de resonancia magnetica ; espectroscopia de masas
Titulación: Programa de Doctorado en Química Inorgánica
Plan(es): Plan 493
Nota: Presentado: 09 03 2020
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2020
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