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Dieta mediterránea, comportamientos sedentarios y factores genéticos como determinantes de la obesidad y el síndrome metabólico en adolescentes Europeos

Seral Cortés, Miguel Máximo
Moreno Aznar, Luis Alberto (dir.) ; Miguel Etayo, Pilar De (dir.) ; Labayen Goñi, Idoia (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2022

Resumen: La obesidad infanto-juvenil es uno de los problemas de salud pública más serios a nivel mundial, con implicaciones negativas sobre la salud tanto a nivel físico como psicológico desde edades tempranas. Junto con la obesidad, la prevalencia del síndrome metabólico (SM) ha sufrido en los últimos años un incremento alarmante entre los jóvenes. Tanto la obesidad como el SM son enfermedades complejas y multifactoriales, resultantes de la interacción entre los factores genéticos y ambientales. Durante las últimas dos décadas, nuevos estudios genéticos a gran escala (genome wide association studies (GWAS)) han ido desvelando nuevas variantes de ciertos genes relacionados con el riesgo de obesidad en adultos. El estudio de la influencia de los polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphism (SNP)), ya sea de manera individual o combinada (formando un índice de riesgo genético (genetic risk score (GRS)), han sido considerados como herramientas de gran utilidad para estimar la predisposición genética a la obesidad o al SM en diferentes grupos de edad. Sin embargo, la mayoría de los mencionados GRSs han sido identificados en población adulta. Entre los factores ambientales y de estilo de vida, una baja adherencia a la dieta Mediterránea (DM) se ha asociado con el riesgo de obesidad y enfermedades cardiometabólicas. Así, los beneficios para la salud que conlleva la adherencia a la DM son ampliamente conocidos, tanto en edades tempranas como en la edad adulta. Sin embargo, los efectos sobre la salud que proporciona la DM se pueden ver influenciados por las características genéticas individuales. Numerosos estudios previos, desarrollados en población adulta, han valorado el efecto modulador de la adherencia a la DM sobre el riesgo genético de desarrollo de obesidad. Sin embargo, una revisión sistemática de la literatura muestra que hay muy poca evidencia de esta interacción genes x DM sobre la obesidad y el SM en población infanto-juvenil Europea. Por otro lado, la adherencia a la DM también se ha asociado previamente con otros factores de estilo de vida, como el tiempo de uso de pantallas, que desempeña un papel fundamental en el desarrollo de obesidad en adolescentes Europeos. Teniendo en cuenta la elevada prevalencia de enfermedades crónicas desde edades tempranas de la vida y la importancia de la promoción de estilos de vida saludables, en la presente Tesis Doctoral se han planteado los siguientes objetivos: 1) Describir los posibles efectos de la interacción genes x DM que podrían modular el riesgo de desarrollo de obesidad y de SM en jóvenes Europeos. 2) Desarrollar un GRS para predecir el riesgo de sobrepeso y obesidad en adolescentes Europeos. 3) Valorar la posible interacción entre la adherencia a la DM y el GRS de obesidad y sus efectos sobre la adiposidad y SM en adolecentes Europeos. 4) Valorar si el tiempo sedentario tiene un efecto modulador en la asociación entre la DM y los marcadores de adiposidad. Para lograr estos objetivos, se consideraron los resultados obtenidos en el estudio HELENA (Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence), un estudio transversal multicéntrico, que incluyó 10 países Europeos. El tamaño de la muestra del estudio HELENA fue de 3.528 adolescentes, de los cuales aproximadamente un tercio del total, 1.172 adolescentes, fueron seleccionados aleatoriamente para extraer una muestra de sangre y de este modo obtener información sobre los parámetros séricos de interés. Para la realización de los artículos originales dentro del estudio HELENA, se consideraron diversos tamaños de muestra en función de la disponibilidad de información completa para estudiar las variables de interés. En el desarrollo del Artículo II, se incluyeron 1.069 adolescentes con datos sobre el perfil genético y adiposidad; en el Artículo III, un total de 605 adolescentes con información dietética, genética, adiposidad y perfil bioquímico, incluyendo variables relacionadas con el SM, fueron considerados; finalmente, en el Artículo IV se incluyeron 2.047 adolescentes con datos sobre dieta, tiempo sedentario de pantalla y adiposidad. Dentro el escaso número de artículos que valoran la interacción genes x DM en jóvenes Europeos, se encontró un estudio, el cual mostró que el efecto de los beneficios de adherirse a la DM, en relación con valores de adiposidad y SM, sólo se hizo patente en individuos con un riesgo genético concreto, obteniendo de este modo, un mayor aprovechamiento de la DM cuando el riesgo genético a obesidad era menor. Además, el efecto del riesgo genético sobre el aprovechamiento de la DM fue más pronunciado en chicas adolescentes. Con el objetivo de valorar la predisposición genética al sobrepeso y la obesidad, se desarrolló un GRS formado por 21 SNPs, que fueron asociados al sobrepeso y obesidad (p<0.05). Para valorar su capacidad predictiva, se evaluó el área bajo la curva (area under curve (AUC)). El formato ponderado del GRS (weighted genetic risk score (wGRS)), obtuvo un valor de 0.734, mientras que en el formato no ponderado (unweighted genetic risk score (uGRS)), el AUC fue de 0.723; los GRSs fueron validados internamente. Además, en el estudio de interacción genes x DM, se observó que una mayor adherencia a la DM fue asociada a niveles más bajos de adiposidad y SM en ambos sexos (p<0.05). El mayor aprovechamiento de los beneficios de la DM se observaba cuando la puntuación del uGRS era menor (menor número de alelos de riesgo), habiendo diferencias entre ambos sexos (el efecto de interacción fue mayor en chicas que en chicos adolescentes) (p<0.05). En los análisis que incluyeron las variables de composición corporal (IMC, CC y IMG) y DM, se observó inicialmente una asociación inversa entre éstas en cuanto a IMC (ambos sexos) e IMG (sólo chicas adolescentes) (p<0.05). Además, en el análisis de interacción tiempo sedentario de pantalla x DM, se observó que una mayor adherencia a la DM se asociaba con niveles más bajos de índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura (CC) e índice de masa grasa (IMG), cuando la exposición al tiempo de pantalla en chicas adolescentes era menor (p<0.05). Este efecto no fue observado en chicos adolescentes. Los resultados recogidos en los artículos originales presentan una serie de limitaciones y fortalezas inherentes al diseño del estudio HELENA. Las principales limitaciones de los resultados incluidos en la presente Tesis Doctoral fueron: 1) Debido a la naturaleza transversal del estudio HELENA, no se puede determinar una relación causa-efecto. 2) En el diseño inicial del estudio HELENA, únicamente se seleccionaron lugares específicos del cromosoma que en aquel momento eran considerados como de riesgo. 3) Aunque el modelo para desarrollar los GRSs se validó internamente, los resultados obtenidos deben validarse en poblaciones infanto-juveniles más grandes, valorando la incidencia de obesidad, y así comprobar la fiabilidad de estos GRSs específicos de obesidad en otras poblaciones de etnia similar. 4) En el desarrollo del GRS de obesidad, se encontraron SNPs más comunes a GRSs no Europeos que a GRSs Europeos. Este hallazgo podría deberse a la mayor cantidad de GRSs desarrollados en otras etnias, en comparación con la cantidad de GRSs realizadas en la población Europea. 5) No se dispone de datos sobre el parentesco o el origen étnico de los participantes estudiados. 6) La baja adherencia a la DM registrada en términos generales y, en particular, en los adolescentes del estudio HELENA incluidos en los análisis de la presente Tesis Doctoral, hace necesario que los resultados mostrados se deban interpretar cuidadosamente. Por otro lado, las principales fortalezas de este estudio incluyen: 1) El diseño multicéntrico del estudio HELENA implicó la participación de adolescentes de 10 ciudades Europeas. Esto permitió a los investigadores utilizar una gran base de datos con
información relevante y diversa de diferentes poblaciones de toda Europa. 2) Existen pocas publicaciones en la literatura que consideren los efectos de interacción genes x DM en términos de composición corporal en jóvenes Europeos; la mayoría de los estudios disponibles se centran exclusivamente en población adulta. 3) Una cantidad importante de los estudios previos se centraron en interacciones específicas con SNPs analizados de manera individual, mientras que la presente Tesis Doctoral ha incluido el desarrollo de GRSs específicos de sobrepeso y obesidad, con una mayor capacidad predictiva para evaluar el riesgo de obesidad y de SM en adolescentes Europeos. 4) Se incluyó el patrón de DM completo, desarrollando clústeres de diferentes grupos de alimentos típicamente Mediterráneos con un puntaje de adherencia, en lugar de considerar la ingesta de macronutrientes individualmente o grupos de alimentos específicos. En conclusión, a pesar del creciente numero de estudios que evalúan la interacción genes x DM en población Europea adulta, el numero de estudios encontrados en población Europea joven fue escaso. Aun así, mediante el desarrollo de un índice para evaluar la predisposición genética a sobrepeso y obesidad, la presente Tesis Doctoral ha mostrado que, el genotipo relacionado con la obesidad podría modular la relación entre DM y adiposidad y SM en adolescentes Europeos. Además, considerando el mismo enfoque de análisis de interacción, valorando en este caso tiempo sedentario de pantalla x DM, se observó que, el tiempo sedentario de pantalla tiene un efecto modulador en la asociación entre DM y la adiposidad en adolescentes Europeas. Se necesita más investigación en esta línea, para entender mejor las diferencias interindividuales en la
asociación entre DM y obesidad y SM, así como los mecanismos del efecto protector de DM en la salud cardiovascular en general, a través de la integración de las ciencias ómicas y la estrategia de nutrición personalizada.

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