Lacueva Aparicio, Alodia
Giménez López, Ignacio (dir.) ; Fernández Ledesma, Luis (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2023
Abstract: La nefrotoxicidad es uno de los elementos más limitantes en el desarrollo y validación de nuevos fármacos, ya que es difícil de detectar en las fases preclínicas. En los ensayos de toxicidad, el riñón es uno de los órganos que más ve comprometida su función, y solo hasta fases avanzadas en ensayos clínicos es posible detectar el potencial nefrotóxico de un fármaco. Esto supone un gran consumo de recursos que hacen que el desarrollo de nuevos compuestos sea costoso. El cultivo celular tradicional y el uso de animales de experimentación tienen sus limitaciones a la hora de testar nuevos fármacos.
El cultivo celular tradicional no reproduce la estructura ni la complejidad del tejido nativo, lo cual puede afectar a la función celular y que la respuesta a citotóxicos no se asemeje a lo que ocurre en el riñón. Por otro lado, el uso de animales de experimentación permite estudiar la toxicidad en organismos más complejos, pero la fisiología del riñón humano difiere de la de los animales que se utilizan en este tipo de ensayos, pudiendo dar resultados diferentes cuando se trasladan los resultados a las fases clínicas en humanos. Por estas razones, es importante el desarrollo de nuevos modelos de riñón in vitro que recapitulen la estructura y la función renal para su aplicación e implantación de forma rutinaria en la investigación destinada a la toxicidad de fármacos que se emplean hoy en día, así como a la investigación y desarrollo de nuevos fármacos.
El principal objetivo de esta tesis era desarrollar modelos de riñón in vitro que reprodujeran de forma fisiológica lo que ocurre en el túbulo proximal renal, haciendo uso de una línea celular establecida de este tramo de la nefrona, la línea RPTEC/TERT1, con el fin de aplicar estos modelos a ensayos de toxicidad de fármacos con conocido potencial nefrotóxico. Para ello, se desarrollaron dos modelos con aproximaciones diferentes. Por un lado, se generaron estructuras tubulares que representaban la estructura del túbulo proximal, haciendo uso de matrices biológicas. Por otro lado, se desarrolló un modelo basado en tecnología microfluídica en la que se utilizaron dispositivos microfluídicos donde se realizó el cultivo celular, con el fin de aplicar shear stress, un estímulo que ocurre de forma fisiológica en el túbulo proximal renal. En ambos modelos aumentó la expresión de transportadores presentes en el túbulo proximal, lo que podría influir en la respuesta a xenobióticos. Finalmente, se utilizaron los dos modelos en ensayos de nefrotoxicidad a fármacos utilizados en la clínica como el cisplatino, la daunorubicina y el tacrolimus. Ambos modelos respondieron de forma diferente a la exposición a fármacos cuando se compararon con el cultivo celular tradicional.
Abstract (other lang.):
El cultivo celular tradicional no reproduce la estructura ni la complejidad del tejido nativo, lo cual puede afectar a la función celular y que la respuesta a citotóxicos no se asemeje a lo que ocurre en el riñón. Por otro lado, el uso de animales de experimentación permite estudiar la toxicidad en organismos más complejos, pero la fisiología del riñón humano difiere de la de los animales que se utilizan en este tipo de ensayos, pudiendo dar resultados diferentes cuando se trasladan los resultados a las fases clínicas en humanos. Por estas razones, es importante el desarrollo de nuevos modelos de riñón in vitro que recapitulen la estructura y la función renal para su aplicación e implantación de forma rutinaria en la investigación destinada a la toxicidad de fármacos que se emplean hoy en día, así como a la investigación y desarrollo de nuevos fármacos.
El principal objetivo de esta tesis era desarrollar modelos de riñón in vitro que reprodujeran de forma fisiológica lo que ocurre en el túbulo proximal renal, haciendo uso de una línea celular establecida de este tramo de la nefrona, la línea RPTEC/TERT1, con el fin de aplicar estos modelos a ensayos de toxicidad de fármacos con conocido potencial nefrotóxico. Para ello, se desarrollaron dos modelos con aproximaciones diferentes. Por un lado, se generaron estructuras tubulares que representaban la estructura del túbulo proximal, haciendo uso de matrices biológicas. Por otro lado, se desarrolló un modelo basado en tecnología microfluídica en la que se utilizaron dispositivos microfluídicos donde se realizó el cultivo celular, con el fin de aplicar shear stress, un estímulo que ocurre de forma fisiológica en el túbulo proximal renal. En ambos modelos aumentó la expresión de transportadores presentes en el túbulo proximal, lo que podría influir en la respuesta a xenobióticos. Finalmente, se utilizaron los dos modelos en ensayos de nefrotoxicidad a fármacos utilizados en la clínica como el cisplatino, la daunorubicina y el tacrolimus. Ambos modelos respondieron de forma diferente a la exposición a fármacos cuando se compararon con el cultivo celular tradicional.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: biotecnología ; ciencias médicas ; toxicología
Titulación: Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Biotecnológicas
Plan(es): Plan 495
Knowledge area: Ciencias de la Salud
Nota: Presentado: 17 03 2023
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2023
-
Todos los derechos reservados
Permalink:
Visitas y descargas
Record created 2023-07-27, last modified 2024-06-13
