Uranga Murillo, Iratxe
Pardo Jimeno, Julián (dir.) ; Arias Cabrero, Makel Alberto (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2024
Resumen: La enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2, surgió a finales de 2019, generando una de las pandemias más letales de los últimos siglos. La sintomatología de la infección por SARS-CoV-2 pueden variar desde fiebre y tos en los casos más leves hasta insuficiencia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo en casos graves de COVID-19. Aunque el desarrollo de vacunas ha reducido ampliamente el número de pacientes con COVID-19 crítico, hay una escasez de tratamientos útiles debido al conocimiento limitado de la fisiopatología de la COVID-19.
Durante la COVID-19, el SARS-CoV-2 favorece el desarrollo de una respuesta inmunitaria descontrolada, en la que la inflamación excesiva y el flujo de neutrófilos y macrófagos inflamatorios, junto con una excesiva muerte celular y linfopenia, acaban generando daño en el tejido pulmonar. En efecto, un análisis en muestras de sangre de pacientes con COVID-19 que realizamos al inicio de la pandemia mostró la aparición, simultáneamente, de células linfoides activadas y exhaustas, así como un incremento en los niveles de citoquinas inflamatorias en plasma.
En este proyecto decidimos profundizar en el papel de las vías de muerte celular, tanto la exocitosis granular como la vía de los ligandos mortales, en la patología de la COVID-19, concibiendo que su inhibición podría reducir la excesiva respuesta inmunitaria. El análisis de muestras de lavado broncoalveolar de pacientes de COVID-19 nos reveló una concentración elevada tanto de ligandos mortales TNF y FasL como proteasas GzmA y GzmB en comparación con donantes sanos.
Sin embargo, para poder estudiar las implicaciones de estos mecanismos en la patología de la COVID-19 utilizando modelos murinos, necesitamos adaptar a ratón el SARS-CoV-2 mediante pases consecutivos, generando el SARS-CoV-2 MA20 que es capaz de inducir una patología semejante a la COVID-19. Utilizando este nuevo modelo, así como el SARS-CoV MA15, hemos observado que las vías de muerte celular juegan un papel importante en la patología de la COVID-19. Mientras que la deficiencia en GzmA y GzmB aumenta la supervivencia, la ausencia de Perf favorece la forma grave de COVID-19. Por otra parte, la inhibición de TNF o FasL incrementan la supervivencia, reduciendo la inflamación y la muerte celular en los pulmones. Sin embargo, teniendo en cuenta que tanto la muerte celular como la inflamación son procesos esenciales para la eliminación del SARS-CoV-2, es necesario establecer una ventana terapéutica adecuada para la inhibición de estas proteínas con posibles fines terapéuticos.
Resumen (otro idioma):
Durante la COVID-19, el SARS-CoV-2 favorece el desarrollo de una respuesta inmunitaria descontrolada, en la que la inflamación excesiva y el flujo de neutrófilos y macrófagos inflamatorios, junto con una excesiva muerte celular y linfopenia, acaban generando daño en el tejido pulmonar. En efecto, un análisis en muestras de sangre de pacientes con COVID-19 que realizamos al inicio de la pandemia mostró la aparición, simultáneamente, de células linfoides activadas y exhaustas, así como un incremento en los niveles de citoquinas inflamatorias en plasma.
En este proyecto decidimos profundizar en el papel de las vías de muerte celular, tanto la exocitosis granular como la vía de los ligandos mortales, en la patología de la COVID-19, concibiendo que su inhibición podría reducir la excesiva respuesta inmunitaria. El análisis de muestras de lavado broncoalveolar de pacientes de COVID-19 nos reveló una concentración elevada tanto de ligandos mortales TNF y FasL como proteasas GzmA y GzmB en comparación con donantes sanos.
Sin embargo, para poder estudiar las implicaciones de estos mecanismos en la patología de la COVID-19 utilizando modelos murinos, necesitamos adaptar a ratón el SARS-CoV-2 mediante pases consecutivos, generando el SARS-CoV-2 MA20 que es capaz de inducir una patología semejante a la COVID-19. Utilizando este nuevo modelo, así como el SARS-CoV MA15, hemos observado que las vías de muerte celular juegan un papel importante en la patología de la COVID-19. Mientras que la deficiencia en GzmA y GzmB aumenta la supervivencia, la ausencia de Perf favorece la forma grave de COVID-19. Por otra parte, la inhibición de TNF o FasL incrementan la supervivencia, reduciendo la inflamación y la muerte celular en los pulmones. Sin embargo, teniendo en cuenta que tanto la muerte celular como la inflamación son procesos esenciales para la eliminación del SARS-CoV-2, es necesario establecer una ventana terapéutica adecuada para la inhibición de estas proteínas con posibles fines terapéuticos.
Resumen (otro idioma):
Pal. clave: biología celular ; inmunología ; virus respiratorios ; virología animal
Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
Plan(es): Plan 485
Área de conocimiento: Ciencias
Nota: Presentado: 25 04 2024
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2024
Aportación del TFG/M a la Sostenibilidad: Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades.
Fecha de embargo : 2026-04-25
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Registro creado el 2024-06-26, última modificación el 2024-06-26
