Prieto Fraga, Martín
Arruebo Gordo, Manuel (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2022
Abstract: La principal limitación de la aplicación de anestésicos locales en el tratamiento del dolor es su duración limitada en el tiempo. Los anestésicos de corta duración, como la lidocaína, tienen un efecto que puede durar entre unos pocos minutos y una hora, mientras que los de larga duración suelen tener un efecto de entre dos y cuatro horas, como la bupivacaína o la ropivacaína. Esta limitación implica la necesidad de realizar la administración de forma continua mediante un gotero o la aplicación periódica de dosis, lo que supone un inconveniente importante para el paciente. Existen también algunas formulaciones comerciales de anestésicos desarrolladas para prolongar el efecto en el tiempo, como por ejemplo Exparel® (Pacira Biosciences), una formulación liposomal de bupivacaína que extiende la duración entre 24 y 72 h. Estas formulaciones suponen un avance importante para tratar el dolor basal prolongado en el tiempo, sin embargo, la percepción del dolor es un fenómeno subjetivo y no constante en el tiempo. La aparición de episodios de dolor irruptivo, es decir, exacerbaciones del dolor crónico de forma súbita y transitoria, hacen necesaria la administración de nuevas dosis para paliar la sensación de dolor.
El objetivo fundamental del presente trabajo consistió en el desarrollo de un sistema de liberación controlada de anestésicos locales para el tratamiento del dolor crónico considerando también episodios puntuales de intenso dolor. Este sistema debía permitir controlar la dosis suministrada proporcionando dos perfiles de liberación simultáneos: una liberación sostenida para tratar el dolor basal y una liberación a demanda para tratar episodios de dolor irruptivo, permitiendo modular la dosis en el tiempo en función de la percepción de dolor del paciente. Es por esto por lo que se planteó el uso de sistemas híbridos compuestos por nanogeles termosensibles cargados con bupivacaína, un anestésico local de larga duración, y combinados con nanopartículas plasmónicas. Las nanopartículas plasmónicas pueden ser activadas mediante luz, generando un incremento local de temperatura suficiente para activar los nanogeles termosensibles y provocar un aumento de la liberación respecto de la liberación basal. El sistema es reversible de manera que cuando cesa el efecto térmico, la liberación rápida se detiene y se continúa la liberación sostenida basal. Por este motivo se combinaron nanogeles con una temperatura crítica de solubilidad inferior (LCST) ligeramente superior a la temperatura biológica, junto con nanopartículas plasmónicas con absorbancia en el infrarrojo cercano. El ajuste preciso de las propiedades de los diferentes materiales que constituyen el sistema es crucial para el funcionamiento del mismo. Se sintetizaron nanogeles con una LCST ligeramente superior a la temperatura corporal, de forma que no colapsasen (es decir, lleven a cabo la transición hidrófilo-hidrofóbico) al introducirlos en el organismo, pero no tan elevada como para que la temperatura de activación pudiese causar daño en los tejidos. Por otro lado, se seleccionaron nanopartículas plasmónicas con absorbancia dentro de la primera ventana del infrarrojo cercano. La primera ventana del infrarrojo cercano, también llamada ¿ventana del agua¿ o ¿ventana terapéutica¿, es un rango de longitudes de onda comprendido entre 700 y 900 nm en el cual la absorbancia y dispersión de la luz por los tejidos biológicos son mínimas. Esto provoca una mayor penetración de la luz y un menor calentamiento de los tejidos, facilitando la activación no invasiva de las nanopartículas plasmónicas. Dentro de este rango, se ha observado que las longitudes de onda próximas a 800 nm muestran una mayor penetración, variable según el tejido, de hasta 5 mm. El fármaco empleado fue la bupivacaína ((RS)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)piperidin-2-carboxamida), un anestésico empleado mediante infiltración local en el bloqueo de nervios periféricos, del nervio simpático y bloqueos epidurales y caudales. La bupivacaína actúa sobre los canales de sodio, bloqueando su entrada y evitando la depolarización, lo que impide la conducción de señales nerviosas produciendo el bloqueo sensorial.
Abstract (other lang.):
El objetivo fundamental del presente trabajo consistió en el desarrollo de un sistema de liberación controlada de anestésicos locales para el tratamiento del dolor crónico considerando también episodios puntuales de intenso dolor. Este sistema debía permitir controlar la dosis suministrada proporcionando dos perfiles de liberación simultáneos: una liberación sostenida para tratar el dolor basal y una liberación a demanda para tratar episodios de dolor irruptivo, permitiendo modular la dosis en el tiempo en función de la percepción de dolor del paciente. Es por esto por lo que se planteó el uso de sistemas híbridos compuestos por nanogeles termosensibles cargados con bupivacaína, un anestésico local de larga duración, y combinados con nanopartículas plasmónicas. Las nanopartículas plasmónicas pueden ser activadas mediante luz, generando un incremento local de temperatura suficiente para activar los nanogeles termosensibles y provocar un aumento de la liberación respecto de la liberación basal. El sistema es reversible de manera que cuando cesa el efecto térmico, la liberación rápida se detiene y se continúa la liberación sostenida basal. Por este motivo se combinaron nanogeles con una temperatura crítica de solubilidad inferior (LCST) ligeramente superior a la temperatura biológica, junto con nanopartículas plasmónicas con absorbancia en el infrarrojo cercano. El ajuste preciso de las propiedades de los diferentes materiales que constituyen el sistema es crucial para el funcionamiento del mismo. Se sintetizaron nanogeles con una LCST ligeramente superior a la temperatura corporal, de forma que no colapsasen (es decir, lleven a cabo la transición hidrófilo-hidrofóbico) al introducirlos en el organismo, pero no tan elevada como para que la temperatura de activación pudiese causar daño en los tejidos. Por otro lado, se seleccionaron nanopartículas plasmónicas con absorbancia dentro de la primera ventana del infrarrojo cercano. La primera ventana del infrarrojo cercano, también llamada ¿ventana del agua¿ o ¿ventana terapéutica¿, es un rango de longitudes de onda comprendido entre 700 y 900 nm en el cual la absorbancia y dispersión de la luz por los tejidos biológicos son mínimas. Esto provoca una mayor penetración de la luz y un menor calentamiento de los tejidos, facilitando la activación no invasiva de las nanopartículas plasmónicas. Dentro de este rango, se ha observado que las longitudes de onda próximas a 800 nm muestran una mayor penetración, variable según el tejido, de hasta 5 mm. El fármaco empleado fue la bupivacaína ((RS)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)piperidin-2-carboxamida), un anestésico empleado mediante infiltración local en el bloqueo de nervios periféricos, del nervio simpático y bloqueos epidurales y caudales. La bupivacaína actúa sobre los canales de sodio, bloqueando su entrada y evitando la depolarización, lo que impide la conducción de señales nerviosas produciendo el bloqueo sensorial.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: preparación y caracterización de materiales inorgánicos ; química física de polimeros
Titulación: Programa de Doctorado en Ingeniería Biomédica
Plan(es): Plan 510
Knowledge area: Ingeniería y Arquitectura
Nota: Presentado: 16 05 2022
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2022
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