Análisis del mecanismo de acción de nuevos fármacos para el posible tratamiento de neoplasias hematológicas. Efecto del inhibidor de CK2, CX-4945, en células de mieloma múltiple

Aragón Aranda, Beatriz
Naval Iraberri, Javier (dir.) ; Marzo Rubio, María Isabel (dir.)

Universidad de Zaragoza, CIEN, 2014
Bioquímica y Biología Molecular y Celular department, Bioquímica y Biología Molecular area

Máster Universitario en Biología Molecular y Celular

Abstract: La proteína Ser/Thr quinasa CK2 se conoce que está implicada en varios procesos celulares como el ciclo celular, apoptosis y proliferación. Se ha estudiado que la inhibición de CK2 inducida por una molécula recientemente descubierta, CX-4945, muestra efectos anti-proliferativos y pro-apoptóticos en diferentes canceres, incluidos en mieloma múltiple. El MM es una neoplasia hematológica que afecta a las células B plasmáticas, la cual sigue siendo incurable. En este trabajo se analizó, sobre varias líneas celulares de mieloma múltiple, la capacidad de inducción y el mecanismo de muerte celular y la combinación con un inhibidor del mTOR. Los resultados mostraron que CX-4945 induce apoptosis en todas las líneas de MM analizadas, a partir de las 8h de incubación, y que todas ellas, excepto MM1.S, eran sensibles en grado variable al inhibidor de caspasas, Z-VAD-fmk. La apoptosis inducida por el inhibidor de CK2, en la línea MM.1S, mostró que era independiente de caspasas, mientras que en las líneas RPMI 8226 y U266, fue dependiente de caspasas, y en concreto se observó que la caspasa-8, era la caspasa iniciadora. En esta última línea celular aunque expresaba niveles significativos de DR4 y tras el tratamiento con CX-494,5 se inducía la expresión de TRAIL y FasL, la unión de estos a sus receptores mortales específicos no contribuían a la muerte inducida por el fármaco. CX-4945 inducía exposición de PS y caída del potencial mitocondrial y estos hechos no fueron completamente inhibidos por la sobreexpresión de Bcl-xL y Mcl-1 en células RPMI 8226. La necroptosis, necrosis programada, podría contribuir a la muerte inducida por el CX-4945 en las líneas celulares MM.1S y NCI-H929. El inhibidor de mTOR, PP242, disminuye la acción citotóxica del CX-4945 en las líneas celulares de mieloma, U266 y NCI-H929.

Free keyword(s): mieloma múltiple ; ck2 ; cx-4945

Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Master