| TAZ-TFG-2023-755 |
Terapia prenatal en el Síndrome de Down: Inhibidores de factores de transcripción codificados en el cromosoma 21
Ciria Villar, Rocío
Garrido Pérez, Nuria (dir.)
Universidad de Zaragoza,
MED,
2023
Graduado en Medicina
Resumen: El síndrome de Down (SD) es el trastorno genético más común causante de discapacidad
intelectual y se debe a la trisomía del cromosoma 21. La sobreexpresión de genes en este
cromosoma es responsable de la patogenia del SD, ya que varios genes afectan al sistema de
fosforilación oxidativa (OXPHOS) en la etapa prenatal, produciendo un efecto negativo sobre la
biogénesis mitocondrial y, por tanto, una disminución de la síntesis de ATP necesaria para la
neurogénesis.
El objetivo de este Trabajo Fin de Grado ha sido revisar la bibliografía actual disponible acerca
de las diferentes estrategias prenatales para el tratamiento del síndrome de Down destinadas a
inhibir la sobreexpresión de BACH1 y DYRK1A. Se ha obtenido la información mediante
ecuaciones de búsqueda en la base de datos online de PubMed.
La sobreexpresión de BACH1 altera la relación BACH1/NRF2 en el núcleo disminuyendo la
expresión de genes de respuesta antioxidantes y acumulando estrés oxidativo. Se ha encontrado
que el éster fenétílico del ácido cafeico (CAPE) y su análogo sintético VP961, promueven la
translocación nuclear de NRF2 suprimiendo su ubiquitinación. Los niveles altos de hemo y de
cadmio, regulan la localización citoplasmática de BACH1 y posterior degradación, aumentando
los niveles de hemo-oxigenasa 1. Esto se consigue mediante el tratamiento con hemina.
La sobreexpresión de DYRK1A hiperfosforila la proteína tau e incrementa los niveles de 3R-tau
contribuyendo a la neurodegeneración. También produce un alargamiento de la fase G1 del ciclo
celular favoreciendo una diferenciación prematura de las células. Se ha demostrado la eficacia de
diferentes inhibidores de DYRK1A, entre ellos, epigalocatequina-3-galato (EGCG), leucettina 41
y derivados de hidroxi 3,5,-diaril-7-azaindoles (DANDY), en restaurar los déficits cognitivos y
los fenotipos craneofaciales en el SD. CX-4945 y INDY normalizan la fosforilación de la proteína
tau.
Los principales retos a los que se enfrentan las estrategias de tratamiento prenatal son la
teratogenicidad, la toxicidad y las consideraciones éticas.
intelectual y se debe a la trisomía del cromosoma 21. La sobreexpresión de genes en este
cromosoma es responsable de la patogenia del SD, ya que varios genes afectan al sistema de
fosforilación oxidativa (OXPHOS) en la etapa prenatal, produciendo un efecto negativo sobre la
biogénesis mitocondrial y, por tanto, una disminución de la síntesis de ATP necesaria para la
neurogénesis.
El objetivo de este Trabajo Fin de Grado ha sido revisar la bibliografía actual disponible acerca
de las diferentes estrategias prenatales para el tratamiento del síndrome de Down destinadas a
inhibir la sobreexpresión de BACH1 y DYRK1A. Se ha obtenido la información mediante
ecuaciones de búsqueda en la base de datos online de PubMed.
La sobreexpresión de BACH1 altera la relación BACH1/NRF2 en el núcleo disminuyendo la
expresión de genes de respuesta antioxidantes y acumulando estrés oxidativo. Se ha encontrado
que el éster fenétílico del ácido cafeico (CAPE) y su análogo sintético VP961, promueven la
translocación nuclear de NRF2 suprimiendo su ubiquitinación. Los niveles altos de hemo y de
cadmio, regulan la localización citoplasmática de BACH1 y posterior degradación, aumentando
los niveles de hemo-oxigenasa 1. Esto se consigue mediante el tratamiento con hemina.
La sobreexpresión de DYRK1A hiperfosforila la proteína tau e incrementa los niveles de 3R-tau
contribuyendo a la neurodegeneración. También produce un alargamiento de la fase G1 del ciclo
celular favoreciendo una diferenciación prematura de las células. Se ha demostrado la eficacia de
diferentes inhibidores de DYRK1A, entre ellos, epigalocatequina-3-galato (EGCG), leucettina 41
y derivados de hidroxi 3,5,-diaril-7-azaindoles (DANDY), en restaurar los déficits cognitivos y
los fenotipos craneofaciales en el SD. CX-4945 y INDY normalizan la fosforilación de la proteína
tau.
Los principales retos a los que se enfrentan las estrategias de tratamiento prenatal son la
teratogenicidad, la toxicidad y las consideraciones éticas.
Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Grado
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