Receptor de Dopamina 3. Modulación por fármacos y oligomerización

Arroyo Urea, Sandra
Velázquez Campoy, Adrián (dir.) ; García Nafría, Javier (dir.)

Universidad de Zaragoza, 2025

Resumen: Los receptores de dopamina pertenecen al grupo de receptores acoplados a proteínas G aminérgicos, encontrándose principalmente en el cerebro donde participan en multitud de funciones cognitivas y motoras. Al unirse a la dopamina, éstos desencadenan una cascada de señalización intracelular a través de la activación de proteínas G (GS, Gi/O, Gq/11, G12/13) y ß-arrestinas. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos, clasificados según su secuencia y función en receptores de tipo D1 (D1R y D5R), que señalizan por Gs activando la adenilato ciclasa, y tipo D2 (D2R, D3R y D4R) que señalizan por Gi/O ejerciendo el efecto contrario. Estos últimos, y más específicamente D2R y D3R, constituyen las principales dianas terapéuticas de multitud de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
Comprender los mecanismos funcionales de señalización de estos receptores, así como el desarrollo de fármacos con propiedades optimizadas tiene el potencial de mejorar los tratamientos para estas enfermedades. Esta tesis doctoral se centra en el estudio del D3R humano (hD3R), donde combinando crio-microscopia electrónica, bioquímica, ensayos de señalización y colaboraciones con investigadores computacionales y químicos orgánicos, i) se abordan los mecanismos de señalización de este receptor, mostrando las bases del acoplamiento preferencial de D3R hacia GO, ii) se desarrollan ligandos selectivos que diferencian entre D2R y D3R, explotando un sitio nuevo extracelular en hD3R que se descubre en este trabajo y que se utiliza para el desarrollo de fármacos con mayor selectividad, iii) se descifran los mecanismos por los
cuales un ligando unido a la parte extracelular es capaz de activar la señalización mediada por proteínas G pero no por ß-arrestinas en hD3R, iv) se desarrollan nanoanticuerpos que modulan al hD3R permitiendo su uso como herramientas para el estudio del receptor así como v) se pretende el estudio de la oligomerización de estos receptores en ambiente nativo, es decir, mientras se encuentran en la membrana, utilizando crio-tomografía electrónica.


Resumen (otro idioma): 

Pal. clave: estructura de polipéptidos y proteínas ; bioquímica ; biofísica

Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular

Plan(es): Plan 485

Área de conocimiento: Ciencias

Nota: Presentado: 25 04 2025

Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2025

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