000161812 001__ 161812 000161812 005__ 20250627111337.0 000161812 037__ $$aTESIS-2025-191 000161812 041__ $$aspa 000161812 1001_ $$aArroyo Urea, Sandra 000161812 24500 $$aReceptor de Dopamina 3. Modulación por fármacos y oligomerización 000161812 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza, Prensas de la Universidad$$c2025 000161812 300__ $$a240 000161812 4900_ $$aTesis de la Universidad de Zaragoza$$v2025-190$$x2254-7606 000161812 500__ $$aPresentado: 25 04 2025 000161812 502__ $$aTesis-Univ. Zaragoza, , 2025$$bZaragoza, Universidad de Zaragoza$$c2025 000161812 506__ $$aby-nc$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es 000161812 520__ $$aLos receptores de dopamina pertenecen al grupo de receptores acoplados a proteínas G aminérgicos, encontrándose principalmente en el cerebro donde participan en multitud de funciones cognitivas y motoras. Al unirse a la dopamina, éstos desencadenan una cascada de señalización intracelular a través de la activación de proteínas G (GS, Gi/O, Gq/11, G12/13) y ß-arrestinas. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos, clasificados según su secuencia y función en receptores de tipo D1 (D1R y D5R), que señalizan por Gs activando la adenilato ciclasa, y tipo D2 (D2R, D3R y D4R) que señalizan por Gi/O ejerciendo el efecto contrario. Estos últimos, y más específicamente D2R y D3R, constituyen las principales dianas terapéuticas de multitud de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.<br />Comprender los mecanismos funcionales de señalización de estos receptores, así como el desarrollo de fármacos con propiedades optimizadas tiene el potencial de mejorar los tratamientos para estas enfermedades. Esta tesis doctoral se centra en el estudio del D3R humano (hD3R), donde combinando crio-microscopia electrónica, bioquímica, ensayos de señalización y colaboraciones con investigadores computacionales y químicos orgánicos, i) se abordan los mecanismos de señalización de este receptor, mostrando las bases del acoplamiento preferencial de D3R hacia GO, ii) se desarrollan ligandos selectivos que diferencian entre D2R y D3R, explotando un sitio nuevo extracelular en hD3R que se descubre en este trabajo y que se utiliza para el desarrollo de fármacos con mayor selectividad, iii) se descifran los mecanismos por los<br />cuales un ligando unido a la parte extracelular es capaz de activar la señalización mediada por proteínas G pero no por ß-arrestinas en hD3R, iv) se desarrollan nanoanticuerpos que modulan al hD3R permitiendo su uso como herramientas para el estudio del receptor así como v) se pretende el estudio de la oligomerización de estos receptores en ambiente nativo, es decir, mientras se encuentran en la membrana, utilizando crio-tomografía electrónica.<br /> 000161812 520__ $$a<br /> 000161812 521__ $$97073$$aPrograma de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular 000161812 540__ $$9info:eu-repo/semantics/openAccess 000161812 6531_ $$aestructura de polipéptidos y proteínas 000161812 6531_ $$abioquímica 000161812 6531_ $$abiofísica 000161812 691__ $$a3 4 9 000161812 692__ $$aGarantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades. Garantizar una educación de calidad inclusiva y equitativa, y promover las oportunidades de aprendizaje permanente para todos. Desarrollar infraestructuras resilientes, promover la industrialización inclusiva y sostenible, y fomentar la innovación. 000161812 700__ $$aVelázquez Campoy, Adrián $$edir. 000161812 700__ $$aGarcía Nafría, Javier $$edir. 000161812 7102_ $$aUniversidad de Zaragoza$$b 000161812 830__ $$9485 000161812 8560_ $$fcdeurop@unizar.es 000161812 8564_ $$uhttps://zaguan.unizar.es/record/161812/files/TESIS-2025-191.pdf$$zTexto completo (spa) 000161812 909CO $$ooai:zaguan.unizar.es:161812$$pdriver 000161812 909co $$ptesis 000161812 9102_ $$aCiencias$$b 000161812 980__ $$aTESIS