Berbes Martínez, Roberto
Pérez Herrera, Raquel (dir.) ; Gimeno Floría, María Concepción (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2025
Abstract: La investigación desarrollada en esta tesis doctoral ha permitido avanzar significativamente en la química de coordinación de metales del grupo 11, centrando el estudio en la síntesis y caracterización de nuevos complejos de Au(I) y Ag(I) con una amplia variedad de ligandos, incluyendo carbenos N-heterocíclicos (NHC), fosfinas mono y bidentadas, alquinilos y bases conjugadas de distintos ácidos débiles. La mayoría de los complejos obtenidos no habían sido previamente descritos en la literatura, lo que resalta el carácter innovador del trabajo y la contribución original al campo de la química organometálica. Además de su interés desde el punto de vista estructural y sintético, los complejos desarrollados han sido evaluados en distintos contextos, incluyendo aplicaciones con potencial biológico, propiedades luminiscentes y como plataformas versátiles en síntesis organometálica. En conjunto, este trabajo sienta las bases para futuras investigaciones en el diseño racional de complejos de metales nobles con aplicaciones funcionales, y pone de manifiesto el papel clave de la innovación en los métodos de síntesis para el desarrollo de nuevas especies con propiedades emergentes.
Una de las aportaciones más relevantes de esta tesis es el desarrollo de un método sintético eficiente y versátil para la obtención de complejos con fórmula general [M(acac)(L)n] (M = Au(I) o Ag(I); L = IPr, PPh3 o JohnPhos), basado en la sustitución del precursor Tl(acac) por Ag(acac), lo que representa una alternativa más segura, económica y sostenible. Este enfoque permitió acceder a una nueva familia de complejos que demostraron ser excelentes precursores sintéticos. La reactividad de estos complejos frente a diversos sustratos ácidos, como ácidos carboxílicos, alquinos, tioles y sales de imidazolio, ha sido evaluada de forma sistemática. En todos los casos se ha logrado la obtención de los productos deseados con altos rendimientos, tiempos de reacción cortos y condiciones suaves, evidenciando su potencial como herramientas sintéticas eficientes.
En el capítulo tres, se ha explorado la síntesis de una nueva familia de complejos de oro(I) con ligandos alquinilo funcionalizados con unidades fenilcarbazol, que han mostrado propiedades luminiscentes notables. Dentro de esta serie, ha destacado la diversidad de ligandos auxiliares empleados -desde mono y difosfinas hasta isocianuros y azoles- así como la formación de distintas geometrías de coordinación en los complejos (lineal, trigonal plana y tetraédrica). Además, estos sistemas se han utilizado como plataformas para reacciones tipo iClick, que han permitido incorporar nuevas funcionalidades mediante la síntesis de complejos triazol-oro(I). Los estudios fotofísicos han revelado que estos compuestos son emisores fosforescentes en el rango del azul al amarillo, con una luminiscencia originada principalmente en transiciones intraligando e intramoleculares, potenciadas por la coordinación al metal, que también ha favorecido un desplazamiento de la emisión hacia menores energías. Especialmente relevante ha sido el complejo con 2-piridildifenilfosfina, que ha exhibido fluorescencia retardada inducida térmicamente (TADF), a pesar de un notable gap energético entre los estados singlete y triplete, lo que podría indicar la coexistencia de múltiples estados excitados triplete. Por otro lado, el complejo bimetálico 3.10 ha mostrado una emisión secundaria a 600 nm que se ha intensificado a bajas temperaturas y cuya luminiscencia es sensible a la presencia de metales de transición, lo que sugiere su potencial como sensor catiónico. Estos resultados han ampliado significativamente el conocimiento sobre sistemas luminiscentes de Au(I) y han abierto nuevas posibilidades para el diseño de materiales emisores inteligentes.
En el capítulo cuatro, se han sintetizado cuatro nuevas sales de imidazolio funcionalizadas con cromóforos y 26 complejos de Au(I) y Ag(I), cuyas estructuras han sido confirmadas mediante espectroscopía y difracción de rayos X. Los estudios fotofísicos han indicado que la emisión en estos sistemas se origina principalmente en transiciones intraligando (IL), sin participación electrónica significativa del centro metálico, salvo en los biscarbenos con antraceno, donde se ha observado un desplazamiento de la emisión atribuible a fenómenos de agregación.
Los estudios biológicos en células A549 han mostrado que los complejos cargados presentan mayor citotoxicidad (menor IC50) en comparación con los neutros, mostrando actividades excelentes en el rango de nanomolar. Se ha confirmado la inducción de apoptosis como mecanismo principal de muerte celular, junto con alteraciones del potencial mitocondrial y generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Algunos complejos con antraceno han provocado retención en fase G2/M, lo que sugiere daño al ADN. Además, los estudios de microscopía confocal han evidenciado colocalización mitocondrial en complejos con metilacridina, identificando a este orgánulo como una diana biológica relevante. Finalmente, varios de estos complejos han mostrado una inhibición significativa de la enzima tiorredoxina reductasa (TrxR), superando incluso al fármaco Auranofin en algunos casos, especialmente en los compuestos sin grupo metileno. Estos resultados han resaltado el potencial terapéutico y de diagnóstico de los complejos del grupo 11, subrayando su versatilidad estructural y funcional.
En el capítulo cinco, se han desarrollado dos nuevas sales de imidazolio con carga localizada: una zwitteriónica (Im5.1) y otra catiónica (Im5.2). A partir de ellas, se han sintetizado complejos zwitteriónicos tanto de Ag(I) como de Au(I), estos últimos mediante transmetalación in situ. Los ensayos MTT en líneas celulares tumorales han revelado una destacada actividad antitumoral para los complejos de Au(I), especialmente aquellos con JohnPhos, que han mostrado buena selectividad frente a la línea A549. Los complejos de Ag(I) han resultado aún más activos, destacando nuevamente el derivado con JohnPhos por su bajo IC50. Los análisis por citometría de flujo han confirmado que todos los complejos poseen un perfil citostático, inducen apoptosis, generan ROS, y provocan alteraciones en el ciclo celular con retención en G2/M. Asimismo, tanto los complejos de oro como de plata han demostrado inhibir eficazmente la TrxR, alcanzando niveles comparables o superiores a los del Auranofin. Estos resultados han reforzado el interés en estas especies como candidatos prometedores en el desarrollo de agentes terapéuticos multifuncionales basados en metales nobles, combinando actividad biológica selectiva con mecanismos de acción complementarios.
Abstract (other lang.):
Una de las aportaciones más relevantes de esta tesis es el desarrollo de un método sintético eficiente y versátil para la obtención de complejos con fórmula general [M(acac)(L)n] (M = Au(I) o Ag(I); L = IPr, PPh3 o JohnPhos), basado en la sustitución del precursor Tl(acac) por Ag(acac), lo que representa una alternativa más segura, económica y sostenible. Este enfoque permitió acceder a una nueva familia de complejos que demostraron ser excelentes precursores sintéticos. La reactividad de estos complejos frente a diversos sustratos ácidos, como ácidos carboxílicos, alquinos, tioles y sales de imidazolio, ha sido evaluada de forma sistemática. En todos los casos se ha logrado la obtención de los productos deseados con altos rendimientos, tiempos de reacción cortos y condiciones suaves, evidenciando su potencial como herramientas sintéticas eficientes.
En el capítulo tres, se ha explorado la síntesis de una nueva familia de complejos de oro(I) con ligandos alquinilo funcionalizados con unidades fenilcarbazol, que han mostrado propiedades luminiscentes notables. Dentro de esta serie, ha destacado la diversidad de ligandos auxiliares empleados -desde mono y difosfinas hasta isocianuros y azoles- así como la formación de distintas geometrías de coordinación en los complejos (lineal, trigonal plana y tetraédrica). Además, estos sistemas se han utilizado como plataformas para reacciones tipo iClick, que han permitido incorporar nuevas funcionalidades mediante la síntesis de complejos triazol-oro(I). Los estudios fotofísicos han revelado que estos compuestos son emisores fosforescentes en el rango del azul al amarillo, con una luminiscencia originada principalmente en transiciones intraligando e intramoleculares, potenciadas por la coordinación al metal, que también ha favorecido un desplazamiento de la emisión hacia menores energías. Especialmente relevante ha sido el complejo con 2-piridildifenilfosfina, que ha exhibido fluorescencia retardada inducida térmicamente (TADF), a pesar de un notable gap energético entre los estados singlete y triplete, lo que podría indicar la coexistencia de múltiples estados excitados triplete. Por otro lado, el complejo bimetálico 3.10 ha mostrado una emisión secundaria a 600 nm que se ha intensificado a bajas temperaturas y cuya luminiscencia es sensible a la presencia de metales de transición, lo que sugiere su potencial como sensor catiónico. Estos resultados han ampliado significativamente el conocimiento sobre sistemas luminiscentes de Au(I) y han abierto nuevas posibilidades para el diseño de materiales emisores inteligentes.
En el capítulo cuatro, se han sintetizado cuatro nuevas sales de imidazolio funcionalizadas con cromóforos y 26 complejos de Au(I) y Ag(I), cuyas estructuras han sido confirmadas mediante espectroscopía y difracción de rayos X. Los estudios fotofísicos han indicado que la emisión en estos sistemas se origina principalmente en transiciones intraligando (IL), sin participación electrónica significativa del centro metálico, salvo en los biscarbenos con antraceno, donde se ha observado un desplazamiento de la emisión atribuible a fenómenos de agregación.
Los estudios biológicos en células A549 han mostrado que los complejos cargados presentan mayor citotoxicidad (menor IC50) en comparación con los neutros, mostrando actividades excelentes en el rango de nanomolar. Se ha confirmado la inducción de apoptosis como mecanismo principal de muerte celular, junto con alteraciones del potencial mitocondrial y generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Algunos complejos con antraceno han provocado retención en fase G2/M, lo que sugiere daño al ADN. Además, los estudios de microscopía confocal han evidenciado colocalización mitocondrial en complejos con metilacridina, identificando a este orgánulo como una diana biológica relevante. Finalmente, varios de estos complejos han mostrado una inhibición significativa de la enzima tiorredoxina reductasa (TrxR), superando incluso al fármaco Auranofin en algunos casos, especialmente en los compuestos sin grupo metileno. Estos resultados han resaltado el potencial terapéutico y de diagnóstico de los complejos del grupo 11, subrayando su versatilidad estructural y funcional.
En el capítulo cinco, se han desarrollado dos nuevas sales de imidazolio con carga localizada: una zwitteriónica (Im5.1) y otra catiónica (Im5.2). A partir de ellas, se han sintetizado complejos zwitteriónicos tanto de Ag(I) como de Au(I), estos últimos mediante transmetalación in situ. Los ensayos MTT en líneas celulares tumorales han revelado una destacada actividad antitumoral para los complejos de Au(I), especialmente aquellos con JohnPhos, que han mostrado buena selectividad frente a la línea A549. Los complejos de Ag(I) han resultado aún más activos, destacando nuevamente el derivado con JohnPhos por su bajo IC50. Los análisis por citometría de flujo han confirmado que todos los complejos poseen un perfil citostático, inducen apoptosis, generan ROS, y provocan alteraciones en el ciclo celular con retención en G2/M. Asimismo, tanto los complejos de oro como de plata han demostrado inhibir eficazmente la TrxR, alcanzando niveles comparables o superiores a los del Auranofin. Estos resultados han reforzado el interés en estas especies como candidatos prometedores en el desarrollo de agentes terapéuticos multifuncionales basados en metales nobles, combinando actividad biológica selectiva con mecanismos de acción complementarios.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: química orgánica ; química inorgánica ; química farmacéutica
Titulación: Programa de Doctorado en Química Orgánica
Plan(es): Plan 494
Knowledge area: Ciencias
Nota: Presentado: 27 10 2025
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2025
Contribution of the TFG/M to Sustainability: Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades. Garantizar las pautas de consumo y de producción sostenibles.
Fecha de embargo : 2027-10-27
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Record created 2025-12-02, last modified 2025-12-02
