Boneta Martínez, Sergio
Moliner Ibáñez, Vicente (dir.) ; Medina Trullenque, María Milagros (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2025
Resumen: Mediante simulaciones clásicas de dinámica molecular (MD) y cálculos híbridos mecánico-cuánticos/mecánico-moleculares (QM/MM), se investigan dos flavoenzimas humanas: NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) y el Factor Inductor de Apoptosis (AIF). El objetivo principal de esta tesis es estudiar su comportamiento dinámico y dilucidar los mecanismos a nivel atómico que rigen sus interacciones enzima-sustrato, explorando los paisajes de energía potencial y energía libre relevantes para la catálisis por transferencia de hidruro. NQO1 desempeña un papel fundamental en la defensa celular, catalizando la reducción bielectrónica de quinonas, lo que previene la formación de especies reactivas de oxígeno y mantiene la homeostasis redox. Este trabajo explora la dinámica estructural de sus dos sitios activos homodiméricos en estados oxidados y reducidos, tanto en ausencia como en presencia de las coenzimas NADH/NADPH y del sustrato DCPIP. Se presenta una caracterización detallada del ciclo catalítico completo, que abarca tanto la semirreaccione oxidativa como reductiva del cofactor flavínico.
AIF, esencial para la función mitocondrial, exhibe roles tanto pro-supervivencia como pro-apoptóticos, particularmente en la muerte celular programada independiente de caspasas. Esta tesis analiza el impacto de varias mutaciones clínicamente relevantes en comparación con el tipo silvestre, evaluando sus efectos sobre la integridad estructural y el proceso de transferencia de hidruro desde NADH hacia AIF.
El estudio se integra estrechamente con trabajos experimentales complementarios llevados a cabo por otros miembros del grupo de investigación, fomentando un marco sinérgico entre la modelación computacional y la experimentación.
Paralelamente, diversas herramientas informáticas se han desarrollado para optimizar el análisis de datos, la visualización y la modelización de los flujos de trabajo de bioinformática y biología computacional. Estas herramientas, que mejoran la eficiencia y el manejo de estudios biomoleculares, extienden su utilidad más allá del presente trabajo, han sido adoptadas por otros investigadores del grupo y resultan aplicables tanto en contextos empíricos como teóricos.
Resumen (otro idioma): Through classical molecular dynamics (MD) simulations and hybrid quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) calculations, two human flavoenzymes are investigated: NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) and Apoptosis Inducing Factor (AIF). The primary aim of this thesis is to study their dynamic behaviour and elucidate the atomic-level mechanisms governing their enzyme-substrate interactions, exploring potential and free energy landscapes relevant to hydride transfer catalysis. NQO1 plays a critical role in cellular defence, catalysing the two-electron reduction of quinones, thereby preventing the formation of reactive oxygen species and maintaining redox homeostasis. This work explores the structural dynamics of its two homodimeric active sites across oxidized and reduced states, both in the absence and presence of NADH/NADPH coenzymes and the DCPIP substrate. A detailed characterization of the complete catalytic cycle is presented, encompassing both the oxidative and reductive half-reactions of the flavin cofactor. AIF, essential for mitochondrial function, exhibits both pro-survival and pro-death roles, particularly in caspase-independent programmed cell death. This thesis examines the impact of several clinically relevant mutations relative to the wild type, assessing their effects on structural integrity and the hydride transfer process from NADH to AIF. This study is also closely integrated with complementary experimental work conducted by other members of the research group, fostering a synergistic computational–experimental framework. In parallel, several software tools have been developed to enhance data analysis, visualization, and modelling in bioinformatics and computational biology workflows. These tools, which improve the efficiency and handling of biomolecular studies, extend their utility beyond this research and have been adopted by other researchers in the group, being applicable across both empirical and theoretical domains.
AIF, esencial para la función mitocondrial, exhibe roles tanto pro-supervivencia como pro-apoptóticos, particularmente en la muerte celular programada independiente de caspasas. Esta tesis analiza el impacto de varias mutaciones clínicamente relevantes en comparación con el tipo silvestre, evaluando sus efectos sobre la integridad estructural y el proceso de transferencia de hidruro desde NADH hacia AIF.
El estudio se integra estrechamente con trabajos experimentales complementarios llevados a cabo por otros miembros del grupo de investigación, fomentando un marco sinérgico entre la modelación computacional y la experimentación.
Paralelamente, diversas herramientas informáticas se han desarrollado para optimizar el análisis de datos, la visualización y la modelización de los flujos de trabajo de bioinformática y biología computacional. Estas herramientas, que mejoran la eficiencia y el manejo de estudios biomoleculares, extienden su utilidad más allá del presente trabajo, han sido adoptadas por otros investigadores del grupo y resultan aplicables tanto en contextos empíricos como teóricos.
Resumen (otro idioma): Through classical molecular dynamics (MD) simulations and hybrid quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) calculations, two human flavoenzymes are investigated: NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) and Apoptosis Inducing Factor (AIF). The primary aim of this thesis is to study their dynamic behaviour and elucidate the atomic-level mechanisms governing their enzyme-substrate interactions, exploring potential and free energy landscapes relevant to hydride transfer catalysis. NQO1 plays a critical role in cellular defence, catalysing the two-electron reduction of quinones, thereby preventing the formation of reactive oxygen species and maintaining redox homeostasis. This work explores the structural dynamics of its two homodimeric active sites across oxidized and reduced states, both in the absence and presence of NADH/NADPH coenzymes and the DCPIP substrate. A detailed characterization of the complete catalytic cycle is presented, encompassing both the oxidative and reductive half-reactions of the flavin cofactor. AIF, essential for mitochondrial function, exhibits both pro-survival and pro-death roles, particularly in caspase-independent programmed cell death. This thesis examines the impact of several clinically relevant mutations relative to the wild type, assessing their effects on structural integrity and the hydride transfer process from NADH to AIF. This study is also closely integrated with complementary experimental work conducted by other members of the research group, fostering a synergistic computational–experimental framework. In parallel, several software tools have been developed to enhance data analysis, visualization, and modelling in bioinformatics and computational biology workflows. These tools, which improve the efficiency and handling of biomolecular studies, extend their utility beyond this research and have been adopted by other researchers in the group, being applicable across both empirical and theoretical domains.
Pal. clave: dinámica molecular ; bioinformática estructural ; apoptosis
Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
Plan(es): Plan 485
Área de conocimiento: Ciencias
Nota: Presentado: 07 11 2025
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2025
Aportación del TFG/M a la Sostenibilidad: Garantizar una vida saludable y promover el bienestar para todos y todas en todas las edades. Garantizar una educación de calidad inclusiva y equitativa, y promover las oportunidades de aprendizaje permanente para todos.
Fecha de embargo : 2027-11-07
Enlace permanente:
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Registro creado el 2026-04-10, última modificación el 2026-04-10
