Moratiel Pellitero, Alba
Isla Casado, María Dolores (dir.) ; Gálvez Buerba, Eva María (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2025
Abstract: La presente tesis doctoral investiga el papel de la microbiota intestinal, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y la permeabilidad intestinal como biomarcadores de respuesta y toxicidad a la inmunoterapia en pacientes con cáncer de pulmón no célula pequeña (CPCNP). El CPCNP es una de las principales causas de mortalidad oncológica, con opciones terapéuticas en constante evolución, incluyendo el uso de inhibidores de
puntos de control inmunitario (ICI) como los anti-PD-1/PD-L1. Sin embargo, la selección de pacientes que responderán favorablemente a la inmunoterapia sigue siendo un desafío clínico.
El cáncer de pulmón se desarrolla a partir de una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que afectan la proliferación celular, la apoptosis y la respuesta inmune. La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del CPCNP avanzado, pero su eficacia es variable y solo un porcentaje reducido de pacientes obtiene beneficios duraderos. Aunque la expresión de PD-L1 es el principal biomarcador utilizado para guiar la administración de ICI, su valor predictivo es limitado, lo que resalta la necesidad de encontrar nuevos marcadores pronósticos.
En este contexto, la microbiota intestinal ha surgido como un factor clave en la regulación de la respuesta inmune y la homeostasis del organismo. Estudios recientes han demostrado que la composición del microbioma intestinal puede influir en la respuesta a la inmunoterapia, sugiriendo un eje intestino-pulmón que podría modular la eficacia de los tratamientos. Se ha observado que una mayor diversidad de la microbiota intestinal y la presencia de ciertas bacterias beneficiosas, como Akkermansia muciniphilia, se asocian con mejores respuestas a la inmunoterapia.
Por otro lado, los AGCC, siendo productos de la fermentación bacteriana de la fibra dietética, desempeñan un papel esencial en la modulación de la respuesta inmune. Entre ellos, el butirato ha mostrado efectos antiinflamatorios y antitumorales, favoreciendo la actividad de las células T CD8+ y regulando la expresión génica mediante mecanismos epigenéticos. La evidencia sugiere que los pacientes con niveles más altos de AGCC pueden presentar una mejor respuesta a la inmunoterapia, mientras que su deficiencia podría estar relacionada con resistencia al tratamiento y mayor toxicidad.
Otro aspecto crucial es la permeabilidad intestinal, cuya alteración puede permitir la translocación de endotoxinas y otras moléculas proinflamatorias al torrente sanguíneo, promoviendo una respuesta inmunitaria exacerbada. La citrulina, la zonulina y la endotoxina son marcadores que reflejan la integridad de la barrera intestinal y podrían correlacionarse con la respuesta y toxicidad a la inmunoterapia. Niveles elevados de zonulina y endotoxina se han relacionado con inflamación sistémica y un peor pronóstico en pacientes oncológicos.
Este estudio prospectivo, realizado en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, analiza la relación entre estos biomarcadores y la respuesta a los ICI en pacientes con CPCNP en estadio III irresecable y estadio IV. Se espera que los hallazgos contribuyan a optimizar la selección de pacientes para inmunoterapia y desarrollar estrategias para modular la microbiota intestinal y mejorar los resultados clínicos.
Abstract (other lang.):
puntos de control inmunitario (ICI) como los anti-PD-1/PD-L1. Sin embargo, la selección de pacientes que responderán favorablemente a la inmunoterapia sigue siendo un desafío clínico.
El cáncer de pulmón se desarrolla a partir de una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que afectan la proliferación celular, la apoptosis y la respuesta inmune. La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del CPCNP avanzado, pero su eficacia es variable y solo un porcentaje reducido de pacientes obtiene beneficios duraderos. Aunque la expresión de PD-L1 es el principal biomarcador utilizado para guiar la administración de ICI, su valor predictivo es limitado, lo que resalta la necesidad de encontrar nuevos marcadores pronósticos.
En este contexto, la microbiota intestinal ha surgido como un factor clave en la regulación de la respuesta inmune y la homeostasis del organismo. Estudios recientes han demostrado que la composición del microbioma intestinal puede influir en la respuesta a la inmunoterapia, sugiriendo un eje intestino-pulmón que podría modular la eficacia de los tratamientos. Se ha observado que una mayor diversidad de la microbiota intestinal y la presencia de ciertas bacterias beneficiosas, como Akkermansia muciniphilia, se asocian con mejores respuestas a la inmunoterapia.
Por otro lado, los AGCC, siendo productos de la fermentación bacteriana de la fibra dietética, desempeñan un papel esencial en la modulación de la respuesta inmune. Entre ellos, el butirato ha mostrado efectos antiinflamatorios y antitumorales, favoreciendo la actividad de las células T CD8+ y regulando la expresión génica mediante mecanismos epigenéticos. La evidencia sugiere que los pacientes con niveles más altos de AGCC pueden presentar una mejor respuesta a la inmunoterapia, mientras que su deficiencia podría estar relacionada con resistencia al tratamiento y mayor toxicidad.
Otro aspecto crucial es la permeabilidad intestinal, cuya alteración puede permitir la translocación de endotoxinas y otras moléculas proinflamatorias al torrente sanguíneo, promoviendo una respuesta inmunitaria exacerbada. La citrulina, la zonulina y la endotoxina son marcadores que reflejan la integridad de la barrera intestinal y podrían correlacionarse con la respuesta y toxicidad a la inmunoterapia. Niveles elevados de zonulina y endotoxina se han relacionado con inflamación sistémica y un peor pronóstico en pacientes oncológicos.
Este estudio prospectivo, realizado en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, analiza la relación entre estos biomarcadores y la respuesta a los ICI en pacientes con CPCNP en estadio III irresecable y estadio IV. Se espera que los hallazgos contribuyan a optimizar la selección de pacientes para inmunoterapia y desarrollar estrategias para modular la microbiota intestinal y mejorar los resultados clínicos.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: cáncer de pulmón no célula pequeña ; inmunoterapia ; microbiota intestinal ; ácidos grasos de cadena corta ; permeabilidad intestinal ; biomarcadores
Titulación: Programa de Doctorado en Medicina
Plan(es): Plan 497
Knowledge area: Ciencias de la Salud
Nota: Presentado: 21 11 2025
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, , 2025
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