000063641 001__ 63641 000063641 005__ 20171221155146.0 000063641 037__ $$aTAZ-TFM-2017-955 000063641 041__ $$aspa 000063641 1001_ $$aBenedí Visiedo, Andrea 000063641 24200 $$aConstruction and evaluation of pBiFC vectors for the study of the interactions between Bim, PUMA and Noxa and other Bcl-2 family proteins and study of the therapeutic potential of BH3 mimetic compounds 000063641 24500 $$aConstrucción y evaluación de vectores pBiFC para el estudio de las interacciones entre las proteínas Bim, PUMA y Noxa y otras proteínas de la familia Bcl-2 y estudio del potencial terapéutico de compuestos miméticos de BH3 000063641 260__ $$aZaragoza$$bUniversidad de Zaragoza$$c2017 000063641 506__ $$aby-nc-sa$$bCreative Commons$$c3.0$$uhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/ 000063641 520__ $$aLas interacciones que se producen entre las proteínas de la familia Bcl-2 desempeñan un papel importante en la regulación de la ruta intrínseca de la apoptosis. A pesar de que todavía existe cierta polémica respecto al mecanismo exacto mediante el cual se regula la activación de las proteínas proapoptóticas multidominio Bax y Bak, se sabe que las proteínas pro-apoptóticas “solo-BH3” son esenciales en este proceso. Según los resultados obtenidos en este trabajo, las proteínas Bim, PUMA y Noxa son capaces de formar complejos tanto con las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1 como con Bax/Bak en la mitocondria, aunque Bim y PUMA parecen unirse con mayor afinidad a las proteínas anti-apoptóticas, particularmente a Bcl-2, mientras que Noxa muestra una especificidad similar por Bcl-2 y Bak. Además, el presente trabajo demuestra que estas interacciones se modifican en presencia de los nuevos miméticos BH3 A-1155463 y A-1210477, inhibidores selectivos de Bcl-XL y Mcl-1, respectivamente. Por otra parte, también se ha evaluado el potencial terapéutico de los miméticos BH3 ABT-737, ABT-199, A-1155463 y A-1210477 como agentes únicos en la línea celular A549, observándose un efecto pro-apoptótico moderado en el caso de ABT-737, una eficacia mínima de ABT-199 y A-1210477 y una acción intermedia de A-1155463. No obstante, se observó un efecto sinérgico al combinar A-1155463 con dos inhibidores de la familia Aurora (barasertib y alisertib) y con dos agentes anti-microtúbulos clásicos (vincristina y docetaxel), todos ellos englobados dentro de la categoría de fármacos antimitóticos; en cambio, A-1210477 no mostraba sinergia al combinarse con ninguno de estos compuestos. Además, se evaluó el potencial terapéutico de A-1155463 y A-1210477 en las líneas celulares de mieloma múltiple RPMI 8226, U266 y MM.1S y, de acuerdo con nuestros resultados, el primer compuesto muestra un efecto citotóxico mayor en las células RPMI 8226 y MM.1S, mientras que las células U266 son más sensibles al segundo. 000063641 521__ $$aMáster en Biología Molecular y Celular 000063641 540__ $$aDerechos regulados por licencia Creative Commons 000063641 700__ $$aMarzo Rubio, Isabel$$edir. 000063641 700__ $$aGonzalo Martínez, Oscar$$edir. 000063641 7102_ $$aUniversidad de Zaragoza$$bBioquímica y Biología Molecular y Celular$$cBiología Celular 000063641 8560_ $$f553898@celes.unizar.es 000063641 8564_ $$s2605178$$uhttps://zaguan.unizar.es/record/63641/files/TAZ-TFM-2017-955.pdf$$yMemoria (spa) 000063641 909CO $$ooai:zaguan.unizar.es:63641$$pdriver$$ptrabajos-fin-master 000063641 950__ $$a 000063641 951__ $$adeposita:2017-12-21 000063641 980__ $$aTAZ$$bTFM$$cCIEN