Corella Aznar, Elena Guadalupe
AYERZA CASAS, ARIADNA (dir.) ; SAMPER VILLAGRASA, MARIA PILAR (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2019
Abstract: La tesis se ha realizado mediante compendio de publicaciones, se ha estudiado el daño miocárdico subclínico en los supervivientes de leucemia aguda infantil mediante diferentes métodos de análisis de la función miocárdica, así como los factores de riesgo cardiovascular y otras comorbilidades; y se ha evaluado la influencia de las mismas sobre la percepción individual de su calidad de vida. Para realizar este estudio se ha seguido cronológicamente el siguiente esquema de trabajo:
1. Análisis retrospectivo de la evolución temporal de la función sistólica y diastólica desde el diagnóstico de la enfermedad, durante el tratamiento y a lo largo del seguimiento mediante las técnicas de evaluación disponibles en el momento.
2. Evaluación de la validez de la técnica speckle tracking tras conocer la evolución de la función miocárdica a lo largo de 10 años de seguimiento. Para ello, se ha evaluado la presencia de disfunción subclínica mediante dicha técnica y se han comparado los resultados con los obtenidos por ecografía bidimensional, modo M y doppler tisular.
3. Por otro lado, se examinó el valor de los biomarcadores sanguíneos (troponina T y NT-proBNP) como posibles predictores del daño miocárdico subclínico.
4. Además del daño miocárdico se ha analizado de forma retrospectiva la evolución del riesgo cardiovascular en estos supervivientes desde el diagnóstico hasta el final del seguimiento. Así como el desarrollo de otras comorbilidades crónicas a los 10 años de haber sobrevivido al tratamiento.
5. Por último, se ha llevado a cabo una evaluación de la percepción de la calidad de vida de estos supervivientes mediante un cuestionario validado, realizado de forma presencial, y la posible repercusión de todas las comorbilidades crónicas sobre su calidad de vida.
Conocido el potencial de cardiotoxicidad del tratamiento recibido para la curación de la leucemia aguda infantil, se ha analizado la evolución de la función cardiaca en estos supervivientes. Ya que a pesar de la optimización de los tratamientos oncológicos, las secuelas de los mismos continúan siendo un reto. De esta manera, hemos evidenciado, tal y como muestran los resultados del primer estudio, un descenso significativo de la fracción de eyección y de acortamiento desde el diagnóstico hasta el final del seguimiento (10 años tras la curación del cáncer). Se han puesto de manifiesto cómo este descenso de la fracción de eyección ha sido proporcional a las dosis acumuladas de antraciclinas, correlacionándose además con otros tratamientos concomitantes recibidos como la radioterapia y el trasplante de progenitores hematopoyéticos. De tal modo que, los supervivientes que habían presentado leucemias de mayor riesgo, las cuales precisaron tratamientos más intensivos para la curación, mostraban un mayor descenso asintomático de la fracción de eyección.
Sin embargo, la literatura describe que la fracción de eyección es una medida poco sensible para la evaluación de la disfunción miocárdica temprana, ya que cuando un paciente sufre una disfunción del VI objetivable mediante medidas volumétricas, la lesión miocárdica ya está establecida, y la capacidad de recuperación del miocardio, incluso con tratamientos médicos optimizados, se reduce exponencialmente con el paso del tiempo. Por ello, y dado que las medidas para reducir la cardiotoxicidad se centran en el diagnóstico y tratamiento tempranos de la disfunción subclínica del VI, surge la necesidad de investigar sobre estrategias que permitan una evaluación precisa y completa de la función sistólica y que permitan detectar de forma sensible alteraciones incipientes de la contractilidad de la fibra miocárdica.
Con este objetivo se planteó la necesidad de evaluar la incidencia de disfunción cardiaca subclínica mediante el empleo del speckle tracking bidimensional, ya que los avances el campo de la imagen cardiaca han objetivado la capacidad de esta técnica para aportar una información precisa del daño miocárdico en fases iniciales, demostrando su superioridad frente a la fracción de eyección en la predicción del daño miocárdico secundario al tratamiento cardiotóxico. Se demostró una mayor prevalencia de disfunción cardiaca subclínica evaluada por speckle tracking (strain longitudinal global) que la detectada por métodos clásicos como la fracción de eyección. Además, demostró que el strain es capaz de detectar daño miocárdico cuando la fracción de eyección es todavía normal. El descenso de la capacidad de deformación (strain) longitudinal de estos supervivientes se ha correlacionado adecuadamente con otros parámetros de evaluación de la función sistólica como el doppler tisular (velocidad onda S´ TDI, índice Tei), modo M (fracción de eyección, excursión anillo mitral) y la fracción de eyección por Simpson biplano. Sin embargo, el speckle tracking muestra un mayor número de sujetos con alteración asintomática de la función sistólica, presentando valores de strain por debajo de los valores de normalidad establecidos. De la misma forma que se demostró en el primer artículo, en el segundo se ha objetivado como la disminución en los valores del strain longitudinal global se asociaron a las dosis totales de antraciclinas recibidas, obteniendo valores significativamente menores del strain al final del seguimiento en aquellos supervivientes que habían recibido dosis acumuladas de antraciclinas ≥ 250 mg/m2, así como al tratamiento concomitante con radioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Los supervivientes de leucemia aguda infantil sufren, junto con el daño miocárdico, secuelas a nivel del sistema cardiovascular. En relación a este hecho, los resultados de la tercera publicación muestran que los supervivientes de leucemia aguda infantil son una población vulnerable para desarrollar enfermedad cardiovascular, presentando un aumento del IMC desde el diagnóstico hasta los 10 años tras haber superado la enfermedad, con una prevalencia de obesidad según este índice superior a la de la población general, asociada a un aumento de la resistencia insulínica. Así mismo, dichos supervivientes presentan un perfil dislipémico más aterogénico al final del seguimiento, con una elevación significativa de las cifras de colesterol LDL y descenso del HDL, acompañado de un discreto aumento de la tensión arterial sistólica, que no precisó tratamiento en ninguno de los pacientes. Estos hallazgos se encuentran asociados, al igual que la función miocárdica, con aquellos supervivientes que presentan un peor pronóstico tumoral y que, por tanto, precisan regímenes de tratamiento más intensivos con necesidad de terapias coadyuvantes.
Además de las secuelas cardiovasculares, los supervivientes de leucemia aguda infantil presentan otras comorbilidades crónicas. Así según lo observado en la cuarta publicación, las secuelas endocrinológicas son las más prevalentes en esta población, siendo de ellas la obesidad la segunda más frecuente, solo superada por la presencia de hipotiroidismo. La obesidad se ha relacionado, al igual que lo descrito previamente, con el tratamiento recibido (antraciclinas a dosis elevadas, radioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos) y al alto riesgo (AR) tumoral; mostrando un riesgo hasta 3 veces superior en el sexo femenino. Otras secuelas como la presencia de hipogonadismo, déficit de hormona de crecimiento o cataratas fueron mucho menos frecuentes. A pesar de ello, la calidad de vida global de estos supervivientes ha sido considerada como muy satisfactoria. Si bien es cierto que ciertas comorbilidades crónicas influyeron en la percepción individual de alguna de las esferas de su calidad de vida, la mayoría de los supervivientes reportaron una calidad de vida satisfactoria con puntuaciones absolutas por encima de la media española.
Todos estos hallazgos demuestran como el cáncer no acaba cuando finaliza el tratamiento, sino que se trata de una población con riesgo de presentar secuelas y comorbilidades a largo plazo, siendo la afectación cardiaca y cardiovascular una de las principales tras 10 o más años de supervivencia. Por ello, resulta necesario el seguimiento prolongado y multidisciplinar de esta población con el fin no solo de disminuir la mortalidad relacionada con la enfermedad en sí, sino para prolongar la supervivencia libre de secuelas a largo plazo o al menos evitar la progresión de las mismas.
Abstract (other lang.):
1. Análisis retrospectivo de la evolución temporal de la función sistólica y diastólica desde el diagnóstico de la enfermedad, durante el tratamiento y a lo largo del seguimiento mediante las técnicas de evaluación disponibles en el momento.
2. Evaluación de la validez de la técnica speckle tracking tras conocer la evolución de la función miocárdica a lo largo de 10 años de seguimiento. Para ello, se ha evaluado la presencia de disfunción subclínica mediante dicha técnica y se han comparado los resultados con los obtenidos por ecografía bidimensional, modo M y doppler tisular.
3. Por otro lado, se examinó el valor de los biomarcadores sanguíneos (troponina T y NT-proBNP) como posibles predictores del daño miocárdico subclínico.
4. Además del daño miocárdico se ha analizado de forma retrospectiva la evolución del riesgo cardiovascular en estos supervivientes desde el diagnóstico hasta el final del seguimiento. Así como el desarrollo de otras comorbilidades crónicas a los 10 años de haber sobrevivido al tratamiento.
5. Por último, se ha llevado a cabo una evaluación de la percepción de la calidad de vida de estos supervivientes mediante un cuestionario validado, realizado de forma presencial, y la posible repercusión de todas las comorbilidades crónicas sobre su calidad de vida.
Conocido el potencial de cardiotoxicidad del tratamiento recibido para la curación de la leucemia aguda infantil, se ha analizado la evolución de la función cardiaca en estos supervivientes. Ya que a pesar de la optimización de los tratamientos oncológicos, las secuelas de los mismos continúan siendo un reto. De esta manera, hemos evidenciado, tal y como muestran los resultados del primer estudio, un descenso significativo de la fracción de eyección y de acortamiento desde el diagnóstico hasta el final del seguimiento (10 años tras la curación del cáncer). Se han puesto de manifiesto cómo este descenso de la fracción de eyección ha sido proporcional a las dosis acumuladas de antraciclinas, correlacionándose además con otros tratamientos concomitantes recibidos como la radioterapia y el trasplante de progenitores hematopoyéticos. De tal modo que, los supervivientes que habían presentado leucemias de mayor riesgo, las cuales precisaron tratamientos más intensivos para la curación, mostraban un mayor descenso asintomático de la fracción de eyección.
Sin embargo, la literatura describe que la fracción de eyección es una medida poco sensible para la evaluación de la disfunción miocárdica temprana, ya que cuando un paciente sufre una disfunción del VI objetivable mediante medidas volumétricas, la lesión miocárdica ya está establecida, y la capacidad de recuperación del miocardio, incluso con tratamientos médicos optimizados, se reduce exponencialmente con el paso del tiempo. Por ello, y dado que las medidas para reducir la cardiotoxicidad se centran en el diagnóstico y tratamiento tempranos de la disfunción subclínica del VI, surge la necesidad de investigar sobre estrategias que permitan una evaluación precisa y completa de la función sistólica y que permitan detectar de forma sensible alteraciones incipientes de la contractilidad de la fibra miocárdica.
Con este objetivo se planteó la necesidad de evaluar la incidencia de disfunción cardiaca subclínica mediante el empleo del speckle tracking bidimensional, ya que los avances el campo de la imagen cardiaca han objetivado la capacidad de esta técnica para aportar una información precisa del daño miocárdico en fases iniciales, demostrando su superioridad frente a la fracción de eyección en la predicción del daño miocárdico secundario al tratamiento cardiotóxico. Se demostró una mayor prevalencia de disfunción cardiaca subclínica evaluada por speckle tracking (strain longitudinal global) que la detectada por métodos clásicos como la fracción de eyección. Además, demostró que el strain es capaz de detectar daño miocárdico cuando la fracción de eyección es todavía normal. El descenso de la capacidad de deformación (strain) longitudinal de estos supervivientes se ha correlacionado adecuadamente con otros parámetros de evaluación de la función sistólica como el doppler tisular (velocidad onda S´ TDI, índice Tei), modo M (fracción de eyección, excursión anillo mitral) y la fracción de eyección por Simpson biplano. Sin embargo, el speckle tracking muestra un mayor número de sujetos con alteración asintomática de la función sistólica, presentando valores de strain por debajo de los valores de normalidad establecidos. De la misma forma que se demostró en el primer artículo, en el segundo se ha objetivado como la disminución en los valores del strain longitudinal global se asociaron a las dosis totales de antraciclinas recibidas, obteniendo valores significativamente menores del strain al final del seguimiento en aquellos supervivientes que habían recibido dosis acumuladas de antraciclinas ≥ 250 mg/m2, así como al tratamiento concomitante con radioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Los supervivientes de leucemia aguda infantil sufren, junto con el daño miocárdico, secuelas a nivel del sistema cardiovascular. En relación a este hecho, los resultados de la tercera publicación muestran que los supervivientes de leucemia aguda infantil son una población vulnerable para desarrollar enfermedad cardiovascular, presentando un aumento del IMC desde el diagnóstico hasta los 10 años tras haber superado la enfermedad, con una prevalencia de obesidad según este índice superior a la de la población general, asociada a un aumento de la resistencia insulínica. Así mismo, dichos supervivientes presentan un perfil dislipémico más aterogénico al final del seguimiento, con una elevación significativa de las cifras de colesterol LDL y descenso del HDL, acompañado de un discreto aumento de la tensión arterial sistólica, que no precisó tratamiento en ninguno de los pacientes. Estos hallazgos se encuentran asociados, al igual que la función miocárdica, con aquellos supervivientes que presentan un peor pronóstico tumoral y que, por tanto, precisan regímenes de tratamiento más intensivos con necesidad de terapias coadyuvantes.
Además de las secuelas cardiovasculares, los supervivientes de leucemia aguda infantil presentan otras comorbilidades crónicas. Así según lo observado en la cuarta publicación, las secuelas endocrinológicas son las más prevalentes en esta población, siendo de ellas la obesidad la segunda más frecuente, solo superada por la presencia de hipotiroidismo. La obesidad se ha relacionado, al igual que lo descrito previamente, con el tratamiento recibido (antraciclinas a dosis elevadas, radioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos) y al alto riesgo (AR) tumoral; mostrando un riesgo hasta 3 veces superior en el sexo femenino. Otras secuelas como la presencia de hipogonadismo, déficit de hormona de crecimiento o cataratas fueron mucho menos frecuentes. A pesar de ello, la calidad de vida global de estos supervivientes ha sido considerada como muy satisfactoria. Si bien es cierto que ciertas comorbilidades crónicas influyeron en la percepción individual de alguna de las esferas de su calidad de vida, la mayoría de los supervivientes reportaron una calidad de vida satisfactoria con puntuaciones absolutas por encima de la media española.
Todos estos hallazgos demuestran como el cáncer no acaba cuando finaliza el tratamiento, sino que se trata de una población con riesgo de presentar secuelas y comorbilidades a largo plazo, siendo la afectación cardiaca y cardiovascular una de las principales tras 10 o más años de supervivencia. Por ello, resulta necesario el seguimiento prolongado y multidisciplinar de esta población con el fin no solo de disminuir la mortalidad relacionada con la enfermedad en sí, sino para prolongar la supervivencia libre de secuelas a largo plazo o al menos evitar la progresión de las mismas.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: pediatria ; oncologia clinica ; mortalidad infantil
Titulación: Programa de Doctorado en Medicina
Plan(es): Plan 497
Department: Pediatría, Radiología y Medicina Física
Nota: Presentado: 05 02 2019
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Pediatría, Radiología y Medicina Física, 2019
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