Royo Trallero, Leticia Esther
SEBASTIAN ARIÑO, ANTONIO FRANCISCO (dir.) ; CRUSELLS CANALES, MARÍA JOSÉ (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2019
Abstract: La esperanza de vida de los pacientes VIH en el primer mundo ha aumentado ostensiblemente desde el año 1996, año en el que se generalizó el tratamiento antirretroviral (TAR). Ello ha dirigido la investigación médica en el propio virus, dejando de lado no solamente sus consecuencias sobre el sistema inmune, sino también respecto a la acción del propio virus “per se” a nivel de otros órganos y sistemas. De esta forma, hay gran número de estudios que han demostrado el aumento del riesgo cardiovascular por la infección, su papel como agente predisponente de distintos tumores o como causante de la elevación de la presión arterial pulmonar sin analizar la relación de la infección por VIH con el empeoramiento de la función pulmonar.
En el paciente VIH, es muy frecuente la presencia de sintomatología respiratoria. Las enfermedades pulmonares de causa no infecciosa como la EPOC, se sitúan como una de las principales entidades clínicas que provocan importante morbimortalidad en esta población.
Resulta interesante tratar de entender la repercusión de la infección VIH como factor aislado y el papel del TAR en el desarrollo de síntomas respiratorios y obstrucción de la vía aérea. La perspectiva actual de estudio combinado en torno a estas dos patologías ha cambiado.
En los años 80 y 90, la relación entre el VIH y la patología pulmonar se reducía a las infecciones oportunistas y el rebrote de la tuberculosis (TBC). Pocos fueron los estudios que investigaron las posibles complicaciones del VIH como agente patógeno directo sobre el sistema respiratorio.
Así, Shaw y Niemann en los años 1988 y 1993 respectivamente, relacionaron y situaron las alteraciones en la difusión de monóxido de carbono (CO) como factor predictor de evolución a SIDA. A finales de los años 90, se publicó un nuevo estudio que evaluaba la posible relación del VIH con desarrollo de hiperreactividad bronquial, valorada con el test de la metacolina, pero sin poder demostrarla.
En 2010, Gingo M et al publican el primer artículo de la era TAR que introduce la espirometría con prueba broncodilatadora y la difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), clasificando a los pacientes VIH en cuatro fenotipos según las pruebas respiratorias, siendo el más prevalente el grupo con deterioro de DLCO (64,1%) incluso en los no fumadores, seguido de la obstrucción irreversible al flujo aéreo (21%), que se asoció
de forma independiente con el índice de paquetes-año (IPA), uso de drogas vía parenteral (UDP) y el uso de TAR. Cerca del 50% de los no fumadores tenían deterioro de la DLCO sin otros factores o conductas de riesgo (drogas parenterales o inhaladas, infecciones oportunistas) lo que sugiere la existencia de otros mecanismos responsables de dichos hallazgos.
El estudio START, un estudio multicéntrico de una cohorte de 1000 pacientes VIH Naïve con recuentos de TCD4 superiores a 500 células/ μL, ha supuesto importantes implicaciones en relación al manejo del TAR en este tipo de pacientes. La evidencia de este estudio sirvió para que todas las guías clínicas de tratamiento antirretroviral recomendaran la pauta de tratamiento universal para todos los pacientes independientemente del recuento de linfocitos TCD4. Asimismo, demostró una prevalencia de obstrucción irreversible al flujo aéreo del 6.8%. De ésta, cerca del 50% de los pacientes no habían fumado nunca. Estos hallazgos nos sugieren que existe la posibilidad de que la inflamación “per se” que origina el virus (se asocia con una alveolitis linfocítica, causante de inflamación endotelial pulmonar) confiera a la infección por VIH un carácter independiente para el desarrollo de obstrucción al flujo aéreo.
Para finalizar, pese a que el virus se presenta como responsable del posible desarrollo de
obstrucción de vía aérea de los pacientes infectados, este papel no está confirmado. Queda un largo recorrido todavía para entender la interacción de los mecanismos fisiopatológicos responsables, siendo necesarios mayor número de estudios para clarificar esta asociación.
Por este motivo, nos planteamos realizar pruebas de función respiratoria mediante espirometría e incluyendo la medición de la Fracción exhalada de Óxido Nítrico (FeNO)
en pacientes VIH de nuevo diagnóstico (pacientes naïve) que no hubieran recibido nunca tratamiento antirretroviral (TAR) para valorar la existencia de obstrucción al flujo aéreo y la evolución de la función pulmonar tras iniciar tratamiento, y, en el caso del FeNo, valorar la presencia de inflamación eosinofílica en la vía aérea.
En nuestro estudio, seleccionamos un total de 689 pacientes VIH, de los cuales tuvieron que
excluirse inicialmente 654 pacientes por estar bajo tratamiento con TAR. Finalmente, los pacientes que realizaron el estudio completo fueron 25 sujetos tras criterios de exclusión, abandonos y/o fallecimientos.
Los resultados de nuestro estudio fueron los siguientes:
Hubo un predominio de varones respecto a mujeres, con una mediana de edad de 35 años. Respecto a su nacionalidad, la mayoría fue de origen español. El mecanismo de transmisión predominante fue la vía sexual, con una mayoría evidente de contagio homosexual entre varones (HSH). En cuanto a la presencia de comorbilidades y teniendo en cuenta la mediana de edad de nuestra muestra, la presencia de enfermedades asociadas fue aislada. Por tanto, nos encontramos con un tipo de paciente joven, sin apenas comorbilidad previa al diagnóstico de VIH.
Ningún paciente presentó datos de obstrucción crónica al flujo aéreo por lo que el cociente FEV1/FVC post-broncodilatador fue superior a 0,7 en todos ellos. Se observó un empeoramiento de los parámetros de FEV1, PEF y FEF75 respecto a carga viral detectable tras inicio de TAR, estadísticamente significativo. Dichos pacientes fueron aquellos que discontinuaron tratamiento y/o precisaron cambio farmacológico del mismo por respuesta inmunovirológica insuficiente pese a cumplimiento del tratamiento.
Es llamativa la presencia de hiperreactividad bronquial reflejada por la prueba broncodilatadora en casi 9 de cada 10 pacientes estudiados. A falta de otra explicación y dado que los pacientes eran no fumadores, debemos pensar que este hecho se debe a la inflamación producida a nivel de mucosa bronquial por efecto del virus. Destacamos la persistencia de positividad de la prueba broncodilatadora en los controles tras inicio de TAR, reflejando persistencia de inflamación.
Respecto al resto de parámetros de función pulmonar (FVC, cociente FEV1/ FVC, FEF 25/75, FEF50, FEF25), se observó una tendencia en la misma línea ya comentada, es decir, un empeoramiento de volúmenes pulmonares asociado a la persistencia de carga viral detectable pese a inicio de TAR. No se demostró variación significativa en el FeNO.
Respecto a los parámetros analíticos, la determinación de AAT fue negativa en todos los pacientes. En aquellos pacientes que negativizaban carga viral tras inicio de TAR se observó un descenso de VSG estadísticamente significativo pero no apoyada por el resto de parámetros inflamatorios (PCR, β2 mic, fibrinógeno y ferritina) por lo que no podemos establecer conclusiones al respecto, dada la ausencia de tendencia demostrable mediante confirmación estadística.
En los pacientes cuyos niveles de linfocitos TCD4 fueron inferiores a 200 cels/mm3 en ambas visitas, así como en aquellos que se mantuvieron por debajo de 500 tras inicio de tratamiento o en el grupo que tras inicio de éste descendió a niveles de linfocitos TCD4 entre 200 y 500 cels/mm3, hay una tendencia al empeoramiento de los volúmenes pulmonares en cuanto a FEV1, cociente FEV1/FVC, PEF, FEF 75, FEF 50, FEF25 y FEF25/75 sin poder demostrarse significación estadística.
El cociente FEV1/FVC se apreció un empeoramiento de la media de este cociente tras inicio de TAR, de forma más acusada en aquellos pacientes que mantenían niveles de TCD4 inferiores a
200 cels/mm3. Asimismo, en los pacientes con buena situación inmunovirológica con linfocitos TCD4 por encima de 500, el cociente FEV1/FVC se mantuvo estacionario. Todas las diferencias observadas acerca de este parámetro alcanzaron significación estadística. Por tanto, de la misma forma que el mal control virológico se asocia a una peor función pulmonar, un peor control inmunológico también se relaciona con un empeoramiento de ésta.
En cuanto a los niveles de FeNo, pacientes que mejoraban sus niveles de linfocitos TCD4 a categoría de TCD4 200 a 500 cels/mm3 y de forma más importante a niveles de TCD4 por encima de 500 cels/mm3, descendían sus niveles de FeNo.
Al correlacionar las variables inflamatorias con las variables de función pulmonar, únicamente pudo confirmarse relación estadísticamente significativa entre la PCR y dos de los mesoflujos,
FEF25 y FEF 25/75. Al aumentar los valores de PCR, los volúmenes de estos parámetros bajan, es decir, apoyarían la hipótesis de que a mayores niveles de inflamación sistémica, la función pulmonar empeora.
Abstract (other lang.):
En el paciente VIH, es muy frecuente la presencia de sintomatología respiratoria. Las enfermedades pulmonares de causa no infecciosa como la EPOC, se sitúan como una de las principales entidades clínicas que provocan importante morbimortalidad en esta población.
Resulta interesante tratar de entender la repercusión de la infección VIH como factor aislado y el papel del TAR en el desarrollo de síntomas respiratorios y obstrucción de la vía aérea. La perspectiva actual de estudio combinado en torno a estas dos patologías ha cambiado.
En los años 80 y 90, la relación entre el VIH y la patología pulmonar se reducía a las infecciones oportunistas y el rebrote de la tuberculosis (TBC). Pocos fueron los estudios que investigaron las posibles complicaciones del VIH como agente patógeno directo sobre el sistema respiratorio.
Así, Shaw y Niemann en los años 1988 y 1993 respectivamente, relacionaron y situaron las alteraciones en la difusión de monóxido de carbono (CO) como factor predictor de evolución a SIDA. A finales de los años 90, se publicó un nuevo estudio que evaluaba la posible relación del VIH con desarrollo de hiperreactividad bronquial, valorada con el test de la metacolina, pero sin poder demostrarla.
En 2010, Gingo M et al publican el primer artículo de la era TAR que introduce la espirometría con prueba broncodilatadora y la difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), clasificando a los pacientes VIH en cuatro fenotipos según las pruebas respiratorias, siendo el más prevalente el grupo con deterioro de DLCO (64,1%) incluso en los no fumadores, seguido de la obstrucción irreversible al flujo aéreo (21%), que se asoció
de forma independiente con el índice de paquetes-año (IPA), uso de drogas vía parenteral (UDP) y el uso de TAR. Cerca del 50% de los no fumadores tenían deterioro de la DLCO sin otros factores o conductas de riesgo (drogas parenterales o inhaladas, infecciones oportunistas) lo que sugiere la existencia de otros mecanismos responsables de dichos hallazgos.
El estudio START, un estudio multicéntrico de una cohorte de 1000 pacientes VIH Naïve con recuentos de TCD4 superiores a 500 células/ μL, ha supuesto importantes implicaciones en relación al manejo del TAR en este tipo de pacientes. La evidencia de este estudio sirvió para que todas las guías clínicas de tratamiento antirretroviral recomendaran la pauta de tratamiento universal para todos los pacientes independientemente del recuento de linfocitos TCD4. Asimismo, demostró una prevalencia de obstrucción irreversible al flujo aéreo del 6.8%. De ésta, cerca del 50% de los pacientes no habían fumado nunca. Estos hallazgos nos sugieren que existe la posibilidad de que la inflamación “per se” que origina el virus (se asocia con una alveolitis linfocítica, causante de inflamación endotelial pulmonar) confiera a la infección por VIH un carácter independiente para el desarrollo de obstrucción al flujo aéreo.
Para finalizar, pese a que el virus se presenta como responsable del posible desarrollo de
obstrucción de vía aérea de los pacientes infectados, este papel no está confirmado. Queda un largo recorrido todavía para entender la interacción de los mecanismos fisiopatológicos responsables, siendo necesarios mayor número de estudios para clarificar esta asociación.
Por este motivo, nos planteamos realizar pruebas de función respiratoria mediante espirometría e incluyendo la medición de la Fracción exhalada de Óxido Nítrico (FeNO)
en pacientes VIH de nuevo diagnóstico (pacientes naïve) que no hubieran recibido nunca tratamiento antirretroviral (TAR) para valorar la existencia de obstrucción al flujo aéreo y la evolución de la función pulmonar tras iniciar tratamiento, y, en el caso del FeNo, valorar la presencia de inflamación eosinofílica en la vía aérea.
En nuestro estudio, seleccionamos un total de 689 pacientes VIH, de los cuales tuvieron que
excluirse inicialmente 654 pacientes por estar bajo tratamiento con TAR. Finalmente, los pacientes que realizaron el estudio completo fueron 25 sujetos tras criterios de exclusión, abandonos y/o fallecimientos.
Los resultados de nuestro estudio fueron los siguientes:
Hubo un predominio de varones respecto a mujeres, con una mediana de edad de 35 años. Respecto a su nacionalidad, la mayoría fue de origen español. El mecanismo de transmisión predominante fue la vía sexual, con una mayoría evidente de contagio homosexual entre varones (HSH). En cuanto a la presencia de comorbilidades y teniendo en cuenta la mediana de edad de nuestra muestra, la presencia de enfermedades asociadas fue aislada. Por tanto, nos encontramos con un tipo de paciente joven, sin apenas comorbilidad previa al diagnóstico de VIH.
Ningún paciente presentó datos de obstrucción crónica al flujo aéreo por lo que el cociente FEV1/FVC post-broncodilatador fue superior a 0,7 en todos ellos. Se observó un empeoramiento de los parámetros de FEV1, PEF y FEF75 respecto a carga viral detectable tras inicio de TAR, estadísticamente significativo. Dichos pacientes fueron aquellos que discontinuaron tratamiento y/o precisaron cambio farmacológico del mismo por respuesta inmunovirológica insuficiente pese a cumplimiento del tratamiento.
Es llamativa la presencia de hiperreactividad bronquial reflejada por la prueba broncodilatadora en casi 9 de cada 10 pacientes estudiados. A falta de otra explicación y dado que los pacientes eran no fumadores, debemos pensar que este hecho se debe a la inflamación producida a nivel de mucosa bronquial por efecto del virus. Destacamos la persistencia de positividad de la prueba broncodilatadora en los controles tras inicio de TAR, reflejando persistencia de inflamación.
Respecto al resto de parámetros de función pulmonar (FVC, cociente FEV1/ FVC, FEF 25/75, FEF50, FEF25), se observó una tendencia en la misma línea ya comentada, es decir, un empeoramiento de volúmenes pulmonares asociado a la persistencia de carga viral detectable pese a inicio de TAR. No se demostró variación significativa en el FeNO.
Respecto a los parámetros analíticos, la determinación de AAT fue negativa en todos los pacientes. En aquellos pacientes que negativizaban carga viral tras inicio de TAR se observó un descenso de VSG estadísticamente significativo pero no apoyada por el resto de parámetros inflamatorios (PCR, β2 mic, fibrinógeno y ferritina) por lo que no podemos establecer conclusiones al respecto, dada la ausencia de tendencia demostrable mediante confirmación estadística.
En los pacientes cuyos niveles de linfocitos TCD4 fueron inferiores a 200 cels/mm3 en ambas visitas, así como en aquellos que se mantuvieron por debajo de 500 tras inicio de tratamiento o en el grupo que tras inicio de éste descendió a niveles de linfocitos TCD4 entre 200 y 500 cels/mm3, hay una tendencia al empeoramiento de los volúmenes pulmonares en cuanto a FEV1, cociente FEV1/FVC, PEF, FEF 75, FEF 50, FEF25 y FEF25/75 sin poder demostrarse significación estadística.
El cociente FEV1/FVC se apreció un empeoramiento de la media de este cociente tras inicio de TAR, de forma más acusada en aquellos pacientes que mantenían niveles de TCD4 inferiores a
200 cels/mm3. Asimismo, en los pacientes con buena situación inmunovirológica con linfocitos TCD4 por encima de 500, el cociente FEV1/FVC se mantuvo estacionario. Todas las diferencias observadas acerca de este parámetro alcanzaron significación estadística. Por tanto, de la misma forma que el mal control virológico se asocia a una peor función pulmonar, un peor control inmunológico también se relaciona con un empeoramiento de ésta.
En cuanto a los niveles de FeNo, pacientes que mejoraban sus niveles de linfocitos TCD4 a categoría de TCD4 200 a 500 cels/mm3 y de forma más importante a niveles de TCD4 por encima de 500 cels/mm3, descendían sus niveles de FeNo.
Al correlacionar las variables inflamatorias con las variables de función pulmonar, únicamente pudo confirmarse relación estadísticamente significativa entre la PCR y dos de los mesoflujos,
FEF25 y FEF 25/75. Al aumentar los valores de PCR, los volúmenes de estos parámetros bajan, es decir, apoyarían la hipótesis de que a mayores niveles de inflamación sistémica, la función pulmonar empeora.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: enfermedades infecciosas ; enfermedades pulmonares
Titulación: Programa de Doctorado en Medicina
Plan(es): Plan 497
Department: Medicina, Psiquiatría y Dermatología
Nota: Presentado: 11 01 2019
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Medicina, Psiquiatría y Dermatología, 2019
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Record created 2019-05-24, last modified 2021-05-20
