Aguilar Pérez, Clara
AINSA CLAVER, JOSE ANTONIO (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2019
Resumen: La creciente incidencia de cepas multirresistentes de Mycobacterium
tuberculosis y los pocos medicamentos disponibles para su tratamiento están
promoviendo el desarrollo de nuevos medicamentos que tratan de resolver estos
problemas. Siguiendo esta idea, este trabajo ha explorado el péptido antibacteriano
AS-48, producido por Enterococcus faecalis, cuya diana es la membrana bacteriana
y, además, es activo contra varias bacterias grampositivas. Se ha demostrado que
AS-48 tiene una acción bactericida contra M. tuberculosis, incluyendo H37Rv y
otras cepas clínicas y de referencia, también contra algunas especies
micobacterianas clínicas no tuberculosas. Cabe destacar el efecto sinérgico de la
combinación de AS-48 con lisozima o etambutol (comúnmente utilizado en el
tratamiento de la tuberculosis), dos compuestos que aumentan la acción
antimicrobiana de AS-48. En estas condiciones, AS-48 mata a M. tuberculosis a una
dosis más baja y muestra una CIM (Concentración Inhibitoria Mínima) cercana a
algunos de los agentes anti-TB de primera línea.
Además, se ha ensayado la citotoxicidad de AS-48 contra las líneas celulares
de macrófagos THP-1, MHS y J774, y se ha encontrado que a concentraciones
cercanas a la CIM de AS-48 no se pudo detectar ningún efecto citotóxico. La
actividad de AS-48 para inhibir el crecimiento de M. tuberculosis también se
observó dentro de los macrófagos infectados; en este modelo, también se observó
sinergia para las combinaciones de AS-48 y etambutol.
Se ha explorado el mecanismo de acción de la bacteriocina AS-48 contra M.
tuberculosis que muestra que AS-48 está afectando la membrana, que es una de las
dianas menos estudiadas, y que reduciría la aparición de nuevas cepas resistentes.
Además, algunos mecanismos relacionados con la aparición de cepas persistentes
parecen estar alterados después de tratar M. tuberculosis con AS-48. Se ha realizado
un análisis transcriptómico para comprender mejor el modo de acción AS-48.
Curiosamente, se ha demostrado que AS-48 también tiene como diana la
movilidad del ADN, probablemente afectando a otros procesos moleculares. Por
lo tanto, podemos considerar que AS-48 es un fármaco multidiana, y como tal, su
uso reduciría las probabilidades de desarrollar cepas mutantes resistentes.
Se han realizado estudios de toxicidad in vivo que muestran que la cepa
BALB/c es menos sensible a AS-48 que C57B/6. Los ensayos de toxicidad
subcrónica muestran que los ratones se mantienen saludables en tratamientos de
diez días con dosis de 2-1 mg/Kg de peso corporal de AS-48.
Sin embargo, en el ensayo de eficacia, AS-48 no muestra la actividad
antituberculosis observada en los ensayos in vitro; incluso junto con etambutol, no
demostró reducir la carga bacteriana en ratones infectados con M. tuberculosis.
En resumen, este trabajo revela algunos aspectos positivos de AS-48
(actividad antimicrobiana, baja toxicidad, sinergismo con etambutol) pero también
otros aspectos que tienen que mejorarse (ausencia de actividad in vivo o más bien
alta toxicidad). Así más trabajos y refinamientos son necesarios para poder
presentar a AS-48 como un candidato terapéutico contra tuberculosis.
Resumen (otro idioma):
tuberculosis y los pocos medicamentos disponibles para su tratamiento están
promoviendo el desarrollo de nuevos medicamentos que tratan de resolver estos
problemas. Siguiendo esta idea, este trabajo ha explorado el péptido antibacteriano
AS-48, producido por Enterococcus faecalis, cuya diana es la membrana bacteriana
y, además, es activo contra varias bacterias grampositivas. Se ha demostrado que
AS-48 tiene una acción bactericida contra M. tuberculosis, incluyendo H37Rv y
otras cepas clínicas y de referencia, también contra algunas especies
micobacterianas clínicas no tuberculosas. Cabe destacar el efecto sinérgico de la
combinación de AS-48 con lisozima o etambutol (comúnmente utilizado en el
tratamiento de la tuberculosis), dos compuestos que aumentan la acción
antimicrobiana de AS-48. En estas condiciones, AS-48 mata a M. tuberculosis a una
dosis más baja y muestra una CIM (Concentración Inhibitoria Mínima) cercana a
algunos de los agentes anti-TB de primera línea.
Además, se ha ensayado la citotoxicidad de AS-48 contra las líneas celulares
de macrófagos THP-1, MHS y J774, y se ha encontrado que a concentraciones
cercanas a la CIM de AS-48 no se pudo detectar ningún efecto citotóxico. La
actividad de AS-48 para inhibir el crecimiento de M. tuberculosis también se
observó dentro de los macrófagos infectados; en este modelo, también se observó
sinergia para las combinaciones de AS-48 y etambutol.
Se ha explorado el mecanismo de acción de la bacteriocina AS-48 contra M.
tuberculosis que muestra que AS-48 está afectando la membrana, que es una de las
dianas menos estudiadas, y que reduciría la aparición de nuevas cepas resistentes.
Además, algunos mecanismos relacionados con la aparición de cepas persistentes
parecen estar alterados después de tratar M. tuberculosis con AS-48. Se ha realizado
un análisis transcriptómico para comprender mejor el modo de acción AS-48.
Curiosamente, se ha demostrado que AS-48 también tiene como diana la
movilidad del ADN, probablemente afectando a otros procesos moleculares. Por
lo tanto, podemos considerar que AS-48 es un fármaco multidiana, y como tal, su
uso reduciría las probabilidades de desarrollar cepas mutantes resistentes.
Se han realizado estudios de toxicidad in vivo que muestran que la cepa
BALB/c es menos sensible a AS-48 que C57B/6. Los ensayos de toxicidad
subcrónica muestran que los ratones se mantienen saludables en tratamientos de
diez días con dosis de 2-1 mg/Kg de peso corporal de AS-48.
Sin embargo, en el ensayo de eficacia, AS-48 no muestra la actividad
antituberculosis observada en los ensayos in vitro; incluso junto con etambutol, no
demostró reducir la carga bacteriana en ratones infectados con M. tuberculosis.
En resumen, este trabajo revela algunos aspectos positivos de AS-48
(actividad antimicrobiana, baja toxicidad, sinergismo con etambutol) pero también
otros aspectos que tienen que mejorarse (ausencia de actividad in vivo o más bien
alta toxicidad). Así más trabajos y refinamientos son necesarios para poder
presentar a AS-48 como un candidato terapéutico contra tuberculosis.
Resumen (otro idioma):
Pal. clave: microbiologia ; enfermedades pulmonares ; antibioticos ; bioquimica molecular
Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
Plan(es): Plan 485
Departamento: Microbiología, Medicina Preventiva y Salud Pública
Nota: Presentado: 05 04 2019
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Microbiología, Medicina Preventiva y Salud Pública, 2019
Enlace permanente:
Registro creado el 2019-06-20, última modificación el 2021-05-20
