Caracterización Electrofisiológica de vanilatos como nuevos bloqueadores de los canales KCa3.1/KCa2.3

Oliván Viguera, Aida
Köhler, Ralf (dir.)

Pocovi Mieras, Miguel (ponente)

Universidad de Zaragoza, CIEN, 2012

Máster Universitario en Biología Molecular y Celular

Resumen: Los canales de potasio regulados por calcio/calmodulina (KCaX) son importantes en diversas funciones fisiológicas/patofisologicas. Su manipulación farmacológica puede abrir nuevas vías para tratar enfermedades inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares. Los bloqueadores existentes son insuficientemente potentes o selectivos, o no explotables comercialmente. En este proyecto se caracteriza el efecto bloqueador de los trivanilatos FTVA, MOTVA y ClTVA en sistemas de expresión de KCa3.1 (3T3-L1) y sobreexpresión de KCa2.3 (COS7), empleando para ello la técnica electrofisiológica patch-clamp. De los tres trivanilatos, FTVA ha resultado ser un bloqueador de KCa3.1 con una EC50 de 43 nM, mientras que los compuestos relacionados MOTVA y ClTVA han mostrado poca potencia inhibidora. FTVA ha demostrado también su potencia bloqueadora en fibroblastos procedentes de pacientes. Este efecto bloqueador de FTVA puede antagonizarse con el activador SKA-31, de un modo dependiente de la concentración del bloqueador. FTVA se ha mostrado selectivo sólo para canales KCa3.1/KCa2.X, ya que los canales KCa1.1 (levemente relacionados con la familia genética KCa3.1/KCa2.X) han resultado insensibles a él. Respecto a los KCa2.3, en ellos FTVA tiene una potencia mayor que para KCa3.1, con una EC50 de 85 pM, y nuevamente el efecto bloqueador se ha podido antagonizar con SKA-31. En conclusión, se ha identificado un nuevo bloqueador de canales KCa3.1/KCa2.X, de estructura química nueva y con una potencia 500 veces mayor en canales KCa2.3 que en KCa3.1. El centro de unión parece ser cercano o igual al usado por el activador SKA-31, por lo que FTVA parece ser un modulador negativo del “gating”. Esto supone un mecanismo de bloqueo y un centro de unión distintos a los de los bloqueadores conocidos. Por todo ello, FTVA pude ser una nueva herramienta para estudiar la función de los canales KCa3.1/KCa2.X en sistemas modelo e in vivo y puede ser farmacoterapéuticamente interesante en patologías con estos canales implicados.

Palabra(s) clave (del autor): electrofisiología ; electrofisiológico ; patch-clamp ; canales iónicos ; kca3.1 ; kca2.3 ; kca1.1 ; trivanilatos ; ftva ; canales de potasio ; calmodulina

Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Master