TAZ-TFM-2012-682


Búsqueda de inhibidores frente a la proteína O-fucosiltransferasa 1 (PoFUT1)

Valero González, Jessika
Hurtado Guerrero, Ramón (dir.)

Universidad de Zaragoza, CIEN, 2012
Bioquímica y Biología Molecular y Celular department, Bioquímica y Biología Molecular area

Máster Universitario en Biología Molecular y Celular

Abstract: La proteína O-fucosiltransferesa 1 (PoFUT1) es una fucosiltransferasa cuya función consiste en transferir un residuo fucosa a motivos tipo “epidermal growth factor like” (EGF) presentes en la proteína Notch. Esta modificación es esencial en el plegamiento de Notch y en la interacción con sus ligandos Delta y Serrate (Jagged en mamíferos). La vía de señalización de Notch está presente en numerosos procesos biológicos en eucariotas. Estudios recientes han demostrado que Notch aparece sobre-expresada en diversas enfermedades, como por ejemplo en algunos tipos de cáncer. Por tanto, la modificación post-traduccional producida por PoFUT1 es esencial para un correcto comportamiento de la proteína Notch y un correcto funcionamiento de la vía de señalización, lo que convierte a PoFUT1 en una diana terapéutica muy interesante. En nuestro grupo de investigación hemos descrito recientemente la estructura tridimensional de PoFUT1 de la especie Caenorhabditis elegans (CePOFUT1) en complejo con GDP-fucosa y GDP. La elección de esta especie como punto de partida resulta muy acertada, ya que es un enzima con una identidad del 100% con respecto a la humana a nivel de sitio activo, además de poder expresarse en grandes cantidades. En el presente trabajo se proponen cuatro compuestos como posibles inhibidores de la actividad fucosiltransferasa de CePOFUT1. Para ello se ha realizado un cribado de compuestos frente a la proteína utilizando la técnica de fluorescencia térmica. Además, se ha analizado el tipo de unión de los compuestos mediante técnicas de calorimetría, dicroísmo circular y resonancia magnética nuclear y se han obtenido cristales mediante cocristalización de los cuatro compuestos con la proteína. Este trabajo resulta ser novedoso y con gran proyección al ser el punto de partida en la búsqueda de fármacos contra diferentes enfermedades, así como en el estudio del papel de la O-fucosilación en distintas etapas del desarrollo embrionario y en distintas condiciones fisiológicas.


Free keyword(s): fucosiltransferasa ; inhibidor ; notch
Tipo de Trabajo Académico: Trabajo Fin de Master

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