Tarancón Iñiguez, Raquel
Aguiló Anento, Juan Ignacio (dir.) ; Martín Montañés, Carlos (dir.)
Universidad de Zaragoza,
2019
Abstract: El asma es la enfermedad inflamatoria más común de los pulmones. Su incidencia alcanza el 12% en los países desarrollados, mientras que en los países en vías de desarrollo es del 1%. Por lo tanto, el gasto económico que el asma acarrea es muy alto, además los actuales tratamientos están dirigidos a paliar los síntomas y no perduran en el tiempo. En este sentido, se ha postulado que la respuesta Th1 que desencadenan las micobacterias podría suprimir la exacerbación de la respuesta Th2 que prima en el asma alérgico, y por tanto, estas bacterias podrían usarse como un tratamiento más eficaz.
Por un lado, la tuberculosis en humanos se ha asociado con un descenso en la tasa de asma. En relación a esto, hemos demostrado por primera vez que la infección con Mycobacterium tuberculosis previene el asma alérgico en modelo de ratón. Este efecto protector implica una reducción en la producción de eosinófilos en la médula ósea y en su infiltración a las vías respiratorias. Además, la infección también produce una disminución de la respuesta Th2, a través de la inducción de la respuesta Th1.
Por otro lado, ya existen datos en la literatura sobre el uso de BCG frente al asma, pero los resultados no son concluyentes y la vacuna sólo se ha probado como tratamiento preventivo. En este trabajo, hemos evaluado el uso de BCG y MTBVAC frente al asma alérgica en ratones. MTBVAC es la única vacuna viva atenuada a partir de M. tuberculosis que entra en ensayos clínicos, donde ha demostrado ser segura e inmunogénica, por lo tanto está llamada a remplazar a BCG, si demuestra una mayor protección contra las formas respiratorias de tuberculosis. Hemos demostrado que tanto BCG como MTBVAC son efectivas como tratamiento preventivo frente al asma alérgica. Aún más importante, hemos probado por primera vez que ejercen un papel terapéutico frente al asma ya establecida, al administrarse por la vía intranasal, y que este efecto es similar entre ambas vacunas. Los efectos beneficiosos de MTBVAC y BCG incluyen la supresión de la eosinofilia en las vías aéreas, la disminución de la producción de citoquinas tipo Th2 y de las células Th2, y una menor remodelación de las vías aéreas. Este efecto terapéutico tiene gran relevancia clínica, ya que los pacientes asmáticos podrían tratarse con micobacterias atenuadas usando un nebulizador. Además, demostramos que la acción frente al asma mediada por ambas vacunas se basa en la disfunción de la respuesta Th2, a través de la inducción de la respuesta Th1, y en la re polarización de los macrófagos M2 a macrófagos M1. La respuesta anti-asma es dosis dependiente, y parece requerir del contacto entre la bacteria y las células inmunes del pulmón.
También es importante el hecho de que MTBVAC y BCG reducen los eosinófilos en los esófagos de ratones, por lo que planteamos la hipótesis de que estas bacterias puedan usarse como tratamiento frente a la esofagitis eosinofílica o frente a otras alergias alimentarias.
Recientemente, se ha descubierto que el sistema inmune innato en humanos es capaz de responder más fuerte y eficientemente frente a un segundo estímulo, de forma inespecífica. Esta capacidad se ha descrito con el término “trained immunity” o inmunidad entrenada. Además, se ha demostrado que BCG es capaz de inducir estos rasgos de memoria en las células innatas, tanto in vitro como in vivo. Gracias a esto, BCG es capaz de mediar efectos inespecíficos beneficiosos frente a algunas enfermedades, como podrían ser el cáncer de vejiga o ciertas enfermedades respiratorias.
En este trabajo hemos demostrado que MTBVAC es capaz de inducir “trained immunity” in vitro en monocitos humanos, y también in vivo en ratones. Además, la potencia de esta respuesta alcanza valores similares a los obtenidos con BCG. Demostramos que los monocitos entrenados por MTBVAC exhiben cambios en el metabolismo, como son el aumento en la tasa glicolítica y la dependencia de la ruta de la glutaminólisis. La vacuna también induce cambios epigenéticos a través del enriquecimiento de la marca H3K4me3 (asociada a la activación de la transcripción) en la región del promotor de los genes TNFA e IL6, lo que correlaciona con el aumento en la potencia de la respuesta inmune innata que ocurre tras la reinfección.
Como conclusión, los resultados obtenidos abalan el estudio clínico de MTBVAC como terapia frente al asma, y apoyan su progresión en los ensayos clínicos contra la tuberculosis como vacuna administrada al nacimiento, ya que podría ejercer los mismos beneficios inespecíficos que presenta BCG.
Abstract (other lang.):
Por un lado, la tuberculosis en humanos se ha asociado con un descenso en la tasa de asma. En relación a esto, hemos demostrado por primera vez que la infección con Mycobacterium tuberculosis previene el asma alérgico en modelo de ratón. Este efecto protector implica una reducción en la producción de eosinófilos en la médula ósea y en su infiltración a las vías respiratorias. Además, la infección también produce una disminución de la respuesta Th2, a través de la inducción de la respuesta Th1.
Por otro lado, ya existen datos en la literatura sobre el uso de BCG frente al asma, pero los resultados no son concluyentes y la vacuna sólo se ha probado como tratamiento preventivo. En este trabajo, hemos evaluado el uso de BCG y MTBVAC frente al asma alérgica en ratones. MTBVAC es la única vacuna viva atenuada a partir de M. tuberculosis que entra en ensayos clínicos, donde ha demostrado ser segura e inmunogénica, por lo tanto está llamada a remplazar a BCG, si demuestra una mayor protección contra las formas respiratorias de tuberculosis. Hemos demostrado que tanto BCG como MTBVAC son efectivas como tratamiento preventivo frente al asma alérgica. Aún más importante, hemos probado por primera vez que ejercen un papel terapéutico frente al asma ya establecida, al administrarse por la vía intranasal, y que este efecto es similar entre ambas vacunas. Los efectos beneficiosos de MTBVAC y BCG incluyen la supresión de la eosinofilia en las vías aéreas, la disminución de la producción de citoquinas tipo Th2 y de las células Th2, y una menor remodelación de las vías aéreas. Este efecto terapéutico tiene gran relevancia clínica, ya que los pacientes asmáticos podrían tratarse con micobacterias atenuadas usando un nebulizador. Además, demostramos que la acción frente al asma mediada por ambas vacunas se basa en la disfunción de la respuesta Th2, a través de la inducción de la respuesta Th1, y en la re polarización de los macrófagos M2 a macrófagos M1. La respuesta anti-asma es dosis dependiente, y parece requerir del contacto entre la bacteria y las células inmunes del pulmón.
También es importante el hecho de que MTBVAC y BCG reducen los eosinófilos en los esófagos de ratones, por lo que planteamos la hipótesis de que estas bacterias puedan usarse como tratamiento frente a la esofagitis eosinofílica o frente a otras alergias alimentarias.
Recientemente, se ha descubierto que el sistema inmune innato en humanos es capaz de responder más fuerte y eficientemente frente a un segundo estímulo, de forma inespecífica. Esta capacidad se ha descrito con el término “trained immunity” o inmunidad entrenada. Además, se ha demostrado que BCG es capaz de inducir estos rasgos de memoria en las células innatas, tanto in vitro como in vivo. Gracias a esto, BCG es capaz de mediar efectos inespecíficos beneficiosos frente a algunas enfermedades, como podrían ser el cáncer de vejiga o ciertas enfermedades respiratorias.
En este trabajo hemos demostrado que MTBVAC es capaz de inducir “trained immunity” in vitro en monocitos humanos, y también in vivo en ratones. Además, la potencia de esta respuesta alcanza valores similares a los obtenidos con BCG. Demostramos que los monocitos entrenados por MTBVAC exhiben cambios en el metabolismo, como son el aumento en la tasa glicolítica y la dependencia de la ruta de la glutaminólisis. La vacuna también induce cambios epigenéticos a través del enriquecimiento de la marca H3K4me3 (asociada a la activación de la transcripción) en la región del promotor de los genes TNFA e IL6, lo que correlaciona con el aumento en la potencia de la respuesta inmune innata que ocurre tras la reinfección.
Como conclusión, los resultados obtenidos abalan el estudio clínico de MTBVAC como terapia frente al asma, y apoyan su progresión en los ensayos clínicos contra la tuberculosis como vacuna administrada al nacimiento, ya que podría ejercer los mismos beneficios inespecíficos que presenta BCG.
Abstract (other lang.):
Pal. clave: alergias ; vacunas ; inmunologia
Titulación: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular
Plan(es): Plan 485
Department: Bioquímica y Biología Molecular y Celular
Nota: Presentado: 13 12 2019
Nota: Tesis-Univ. Zaragoza, Bioquímica y Biología Molecular y Celular, 2019
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